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多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种免疫介导的疾病，被激活的自身免疫 T 细胞穿过血脑屏障进入中枢神经系统攻击髓鞘，导致中枢神经系统脱髓鞘损伤 1。然而，参与致病的炎症细胞类型不只限于外周 T、B 淋巴细胞，中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）内的先天免疫细胞包括小胶质细胞，巨噬细胞也均与 MS 的进展有关 2，3。MS 的发病机制除了炎症介导的脱髓鞘，还有独立于炎症性脱髓鞘机制之外的神经变性机制 4。随着对 MS 病理机制的探索，更多的免疫靶点正在被研究，如作为口服、脑渗透性和选择性的免疫抑制剂，BTK 抑制剂 SAR442168 将可能成为第一个靶向于 MS 患者脑损伤起源的 DMT 药物 5。  MS 疾病的病理机制6 目前对于 MS 的病理生理机制主要有两种主流的假说：分子模拟假说和旁路激活假说。 无论哪种假说，随后发生的一系列导致 MS 的免疫反应都是复杂的。而该免疫反应可以分为外周部分的跨血脑屏障的细胞迁移，以及在 CNS 中的变化两种（图 1）。  图 1 MS 损伤和修复机制 在外周，由于遗传和环境因素（包括病毒感染，细菌脂多糖，超抗原，反应性代谢产物和代谢应激），在活化的 T 细胞上表达的整合素促进了 T 细胞活化、系链、滚动和粘附，并且与上调的配体-CNS 血管内皮表达的血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）相互作用。T 细胞越过血脑屏障后在基质金属蛋白酶的协助下进一步在 CNS 中迁徙，大量的免疫和抗体介导的事件在 CNS 中发生。星形胶质细胞，小胶质细胞和巨噬细胞作为抗原递呈细胞，加工 MS 的抗原使得 CD4+效应 T 细胞表达 Th1 或 Th2 细胞表型。随后暴露于肿瘤坏死因子-α（TNF-α），IFN-γ或其他共刺激物，限制了细胞毒性 CD8+T 细胞上调。Th2 细胞在各种白介素的作用下可以激活 B 细胞，从而启动针对宿主组织的抗体产生。 在 CNS 中，病毒感染、代谢应激等因素可以导致内皮粘附分子（如 ICAM-I，VCAM-1 等）表达的上调，随后进一步促进 T 细胞进入 CNS。包括基质金属蛋白酶在内的蛋白酶可通过降解细胞外基质大分子来进一步促进自身反应性免疫细胞的迁移。活化 T 细胞释放的促炎细胞因子，例如 IFN-γ和 TNF-β，可能会上调邻近淋巴细胞和抗原递呈细胞上细胞表面分子的表达。这一系列复杂的免疫反应最终导致了髓鞘的损伤，引起 MS 的发生与进展。 MS 药物的治疗机制 基于 MS 的疾病机制，目前国际上已批准上市多种疾病修正治疗（Disease Modify Therapy，DMT）药物，包括 INFβ-1b、INFβ-1a、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、阿仑单抗等注射剂，以及口服制剂如特立氟胺、芬戈莫徳、富马酸二甲酯等（图 2）7。此类药物虽具有不同的作用机制，但均主要起到免疫抑制和免疫调节的作用。如影响淋巴细胞数量的药物：阿仑单抗、奥曲珠单抗，克拉屈滨；影响淋巴细胞增殖的药物：特立氟胺，米托蒽醌；影响淋巴细胞转移的药物：芬戈莫德，那他珠单抗；影响细胞因子产生的药物：干扰素β，醋酸格拉替雷。DMT 药物通过作用于 MS 中失调的免疫系统，可以减少中枢神经系统炎症、防止复发以及新发炎症的损害 8。  图 2 国际上市的 DMT 药物 目前我国国内已经批准上市的 DMT 药物有口服特立氟胺、注射用重组人β-1b 干扰素以及芬戈莫徳。其中特立氟胺被认为是通过减少淋巴细胞数量来起到免疫调节作用。MS 发生时，外周系统中静息淋巴细胞在免疫刺激下活化，活化的淋巴细胞经线粒体二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH) 介导的嘧啶从头合成途径快速增殖，进入中枢神经系统攻击髓鞘，导致脱髓鞘病变和轴突受损。特立氟胺可选择性、可逆性地抑制 DHODH，从而抑制活化的淋巴细胞经嘧啶从头合成途径增殖（图 3）9，此种作用机制下并不影响静息淋巴细胞的正常免疫作用。INF-β是首个广泛应用的 DMT 药物，主要通过抑制 T 细胞的激活，减少促炎细胞因子的产生，下调抗原递呈，并且抑制淋巴细胞进入中枢神经系统来实现免疫调节。芬戈莫徳是一种鞘氨醇-1 受体调节剂，通过隔离淋巴细胞，减少促炎 T 细胞向 CNS 的浸润 8。  图 3 DMT 药物特立氟胺的作用机制 MS 治疗探索中发现新的靶点 如前所述，目前大部分 DMT 药物都作用于血脑屏障外周 T、B 细胞，但神经系统和免疫系统的交互作用是多维的。在 CNS 中，免疫系统主要由先天免疫细胞，如星形胶质细胞，以及一些特殊情况下进入 CNS 的外周免疫细胞构成，而在出现 CNS 疾病或者大脑因缺血而产生病变时，血脑屏障受损，外周适应性免疫细胞如 T 细胞和 B 细胞大量进入 CNS——在 MS 病灶区域中，CD4+T 细胞、CD8+T 细胞和 B 细胞数量都显著上升。这些适应性免疫细胞介导一系列反应 ，诸如抗体和炎症因子的分泌，以及抗原呈递及细胞杀伤作用等，导致 CNS 炎症的产生和恶化。适应性免疫细胞（包括 Th1、Th17、B 细胞及免疫记忆细胞等） 在 CNS 炎症中的作用使得其作为治疗靶点在用以治疗 MS 的免疫及干细胞疗法中被广泛研究 10。而目前认为 MS 并不仅仅是炎症介导的脱髓鞘疾病，在其病理生理过程中，除了脑白质脱髓鞘，还有灰质脱髓鞘以及与脱髓鞘无关的神经变性参与 11，4。  图 3 目前正在开发针对 CNS 内炎症和神经退行性变得疗法 CNS 中的这些病理机制给 MS 的治疗提供了新的思路，目前在临床试验中的新型 DMT 药物有 Ozanimod、Laquinimod、SAR442168 和 Evobrutinib 等等。其中 Ozanimod 通过抑制淋巴细胞的扩散来隔离淋巴结中的淋巴细胞，可能有直接的抗中枢神经系统炎症作用。Laquinimod 诱导 Tregs 并促进 TGFβ和 Th2 细胞因子的分泌，并通过增加血清 BDNF 并降低兴奋性电流起到神经保护作用 12。SAR442168 和 Evobrutinib 是酪氨酸激酶抑制剂，初步研究表明，酪氨酸激酶抑制剂对神经炎症具有治疗作用 13。 BTK 抑制剂加入 MS 药物治疗行列5 作为一种口服、脑渗透性和选择性的免疫抑制剂，BTK 抑制剂 SAR442168 有望成为第一个靶向于 MS 患者脑损伤起源的 DMT 药物。该药物通过调节与大脑和脊髓神经炎症相关的适应性（B 细胞活化）和先天性（CNS 星形胶质细胞）免疫细胞，不仅可以作用于外周的免疫系统，也可以穿过血脑屏障作用于迁移入大脑的免疫细胞，同时调节与 MS 进程相关的脑内星形胶质细胞。 此前，SAR442168 的 II 期临床试验结果显示已达到主要研究终点。该试验是一项为期 12 周、随机、双盲、交叉和含安慰剂对照组的剂量研究试验，用于评估 SAR442168 在复发型 MS 患者的疗效。而在研究中，通过 MRI 检测发现 SAR442168 显著降低了 MS 相关的疾病活性，同时耐受性良好，也没有出现新的安全性问题。在剂量研究方面，SAR442168 显示出钆增强 T1 高信号脑损伤存在剂量-反应关系。且基于 II 期试验结果，SAR442168 将开展 4 项针对复发型和进展型 MS 的 III 期临床试验，以证实其在 MS 的复发率、残疾进展和潜在神经损害三方面的影响。 随着对 MS 病理机制的探索越来越深，新型 DMT 药物的研究也会愈加广泛。未来将会出现更多的药物帮助 MS 患者控制疾病进展，达到减少复发、延缓残疾进展和改善生活质量的目的。 参考文献： [1]Gold R, Wolinsky JS. Pathophysiology of multiple sclerosis and the place of teriflunomide. Acta Neurol Scand. 2011;124(2):75-84 [2]Hemmer B, Kerschensteiner M, Korn T. Role of the innate and adaptive immune responses in the course of multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2015;14(4):406-19 [3]Henderson AP, Barnett MH, Parratt JD, Prineas JW. Multiple sclerosis: distribution of inflammatory cells in newly forming lesions. Ann Neurol. 2009;66(6):739-53 [4]Lassmann H. Targets of therapy in progressive MS. Mult Scler. 2017;23(12):1593-1599 [5]https://www./news-release/2020/02/06/1980729/0/en/Sanofi-Sanofi-brain-penetrant-BTK-inhibitor-meets-primary-endpoint-of-Phase-2-trial-in-relapsing-multiple-sclerosis.html [6]Barten LJ, Allington DR, Procacci KA, Rivey MP. New approaches in the management of multiple sclerosis. Drug Des Devel Ther. 2010 [7] 中国免疫学会神经免疫分会, 中华医学会神经病学分会神经免疫学组. 多发性硬化诊断和治疗中国专家共识 (2018 版)[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2018,25(6):387-394 [8]De Angelis, F., John, N. A., & Brownlee, W. J. (2018). Disease-modifying therapies for multiple sclerosis. BMJ, k4674. doi:10.1136/bmj.k4674 [9] Bar-Or A, Pachner A, Menguy-Vacheron F, Kaplan J, Wiendl H. Teriflunomide and its mechanism of action in multiple sclerosis. Drugs. 2014;74(6):659-74 [10] 孙一末, 马三梅. 多发性硬化中适应性免疫细胞的致病机制 [J]. 生命科学,2019,31(1):27-34. DOI:10.13376/j.cbls/20 [11]Howell OW, Reeves CA, Nicholas R, et al. Meningeal inflammation is widespread and linked to cortical pathology in multiple sclerosis. Brain. 2011;134(Pt 9):2755-71 [12]Baecher-Allan C, Kaskow BJ, Weiner HL. Multiple Sclerosis: Mechanisms and Immunotherapy. Neuron. 2018;97(4):742-768 [13]Derfuss T, Mehling M, Papadopoulou A, Bar-Or A, Cohen JA, Kappos L. Advances in oral immunomodulating therapies in relapsing multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2020 SACN.AUBA.20.03.1916 |
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