《丙型肝炎防治指南（2019年版）》要点

慢性HCV感染者的抗病毒治疗已经进入直接抗病毒药物（DAA）的泛基因型时代。优先推荐无干扰素的泛基因型方案，其在已知主要基因型和主要基因亚型HCV感染者中都能达到90％以上的持续病毒学应答（SVR），并且在多个不同临床特点的人群中方案统一， 药物相互作用较少，除了失代偿期肝硬化、DAAs治疗失败等少数特殊人群以外，也不需要联合利巴韦林（RBV）治疗， 因此， 泛基因型方案的应用可以减少治疗前的检测和治疗中的监测，也更加适合于在基层对慢性HCV感染者实施治疗和管理。但是，泛基因型方案不是全基因型方案， 对于少数未经过DDAs临床试验，或者已有的临床试验未获得90％以上SVR的基因亚型和耐药相关替代突变（RAS）的感染者中，还需要规范的临床试 验来确定合适的治疗方案。

  在今后一段时间内，基因型特异性方案仍然推荐用于临床， 主要考虑其在中国的可负担性优于泛基因型方案，以及一些特殊人群（如失代偿期肝硬化、儿童/青少年和肾损伤等的患者）。泛基因型 DAAs方案的应用是实现这一目标 的主要推荐方案。

1  术语  本指南用到的术语及其定义见表２。

2  流行病学和预防

2.1  流行病学

丙型肝炎呈全球性流行，不同性别、年龄、种族人群均对HCV易感。我国一般人群HCV感染者560万，如加上高危人群和高发地区的HCV感染者，共计约1000万例 。

HCV主要经血液传播， 途径包括： （1）经输血和血制品、单采血浆回输血细胞传播。（2）经破损的皮肤和黏膜传播。（3）经性接触传播。

2.2  预防

目前， 尚无有效的预防性丙型肝炎疫苗可供使用。丙型肝炎的预防主要采 取以下措施：

2.2.1  筛查及管理

2.2.2  严格筛选献血

2.2.3  预防医源性及破损皮肤黏膜传播

2.2.4  预防性接触传播

2.2.5  预防母婴传播 　

2.2.6  积极治疗和管理感染者 　

【推荐意见１】：  HCV感染筛查方案应根据当地HCV感染的流行病学情 况制订， 最好纳入国家防控计划中。可以根据中华人民共和国卫生行业标准 《丙型肝炎筛查及管理》对丙型肝炎高危人群进行筛查及管理（B１）。

3  病原

HCV 属于黄病毒科肝炎病毒属，其基因组为单股正链RNA，由约9.6×10³个核苷酸组成。

4  自然史

暴露于HCV后1～3周， 在外周血可检测到HCV RNA。急性HCV感染者出现临床症状时， 仅50％～70％抗-HCV阳性， ３个月后约90％患者抗-HCV阳 转。大约最高45％的急性HCV感染者可自发清除病毒， 多数发生于出现症状后的12周内。病毒血症持续6个月仍未清除者为慢 性HCV感染， 急性丙型肝炎慢性化率为55％～85％（图１）。病毒清除后， 抗-HCV仍可阳性。

HCV感染进展多缓慢。感染HCV时年龄在40岁以上、男性、合并糖尿病、 嗜酒（50g/d乙醇以上）、合并感染乙型肝炎病毒（HBV）、合并感染HIV并导致免疫功能低下者可加速疾病进展。肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因 。

5  实验室检查

5.1  HCV血清学检测 

抗-HCV检测（化学发光免疫分析法或者酶联免疫吸附法）可用于HCV感染 者的筛查 。

5.2  HCV RNA、基因型和变异检测

6  肝纤维化的无创诊断

【推荐意见2】：  如果抗-HCV阳性，应进一步检测血清或血浆HCV RNA或HCV核心抗原（HCV RNA检测不可进行时），以明确是否为现症感染。怀疑HCV急性感染时，即使抗-HCV阴性， 也需要检测HCV RNA（A１）。

【推荐意见3】：  可以采用APRI评分或FIB-4指数等血清学和（或）TE等无创诊断方法帮助判断是否存在肝硬化或纤维化。目前的无创方法对于肝硬化的诊断效能优于肝纤维化。这些无创指标联合应用， 可以提高肝纤维化的诊断准确率。当两者结果不一致时， 建议进行肝组织学检查明确诊断（A１）。

7  影像学诊断 

目前， 常用的影像学诊断方法包括腹部超声（US）检查、 电子计算机断层扫描成像（CT）和磁共振成像（MRI）等 ，主要目的是监测慢性HCV感染肝硬化疾病进展情况，发现占位性病变和鉴别其性质， 尤其是监测和诊断HCC。

8  病理学诊断

9  临床诊断

9.1  急性丙型肝炎的诊断

（1）流行病学史：  有明确的就诊前6个月以内的流行病学史， 如输血 史、 应用血液制品史、不安全注射、文身等其他明确的血液暴露史。

（2）临床表现：  可有全身乏力、食欲减退、 恶心和右季肋部疼痛等， 少数伴低热， 轻度肝肿大， 部分患者可出现脾肿大， 少数患者可出现黄疸。多数患者无明显症状， 表现为隐匿性感染。 

（3）实验室检查：   ALT可呈轻度和中度升高，也可在正常范围之内， 有 明确的６个月以内抗-HCV和（或）HCV RNA检测阳性的结果。部分患者HCV RNA可在ALT恢复正常前转阴， 但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。

有上述（1）＋（2）＋（3）或（2）＋（3）者可诊断。

9.2  慢性丙型肝炎的诊断

（1）诊断依据：   HCV感染超过6个月， 或有６个月以前的流行病学史，或感染日期不明。抗-HCV及HCV RNA阳性，肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎。或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析， 亦可诊断。

（2）病变程度判定：

（3）慢性丙型肝炎肝外表现：

10  治疗目标和治疗终点

抗病毒治疗的目标是清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害和肝外表现，逆转肝纤维化，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或HCC，提高患者的长期生存率， 改善患者的生活质量，预防HCV传播。治疗终点定义为抗病毒治疗结束后12或24周，采用敏感检测方法（检测下限≤15IU/ml）检测血清或血浆HCV RNA检测不到（SVR12或24）。

11  抗病毒治疗的适应证

【推荐意见4】：   所有HCV RNA阳性的患者， 均应接受抗病毒治疗。抗 病毒治疗终点为治疗结束后12或24周，采用敏感检测方法（检测下限 ≤15IU/ml）检测血清或血浆HCV RNA检测不到（SVR12或24）（A１）。

【推荐意见5】：   育龄期女性在DAAs治疗前先筛查是否已经妊娠， 已经妊娠者， 可在分娩哺乳期结束后给予抗病毒治疗。如果妊娠试验排除妊娠， 则应告知， 避免在服用DAAs期妊娠（B１）。

12  治疗前的评估

【推荐意见6】：   丙型肝炎患者进行抗病毒治疗前， 需评估肝脏疾病的 严重程度、肾脏功能、HCV RNA水平、HCV基因型、HBsAg、合并疾病以及合并用药情况（B１）。

13  DAAｓ药物

表３汇总了DAAs的情况 。

14  泛基因型方案

14.1  索磷布韦/维帕他韦

14.2  格卡瑞韦/哌仑他韦

14.3  索磷布韦联合达拉他韦 　

14.4  索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦

15  基因型特异性方案

15.1  基因１型　

15.1.1  达拉他韦联合阿舒瑞韦 　

15.1.2  奥比帕利＋达塞布韦±RBV方案 　

15.1.3  艾尔巴韦/格拉瑞韦  

15.1.4  来迪派韦/索磷布韦  

15.2  基因２型 　

15.3  基因３型 　

15.4  基因４型

15.4.1  艾尔巴韦/格拉瑞韦

15.4.2  来迪派韦/索磷布韦

15.4.3  奥比帕利联合RBV方案 　

15.5  基因５/６型

16  含聚乙二醇干扰素α的方案

16.1  达诺瑞韦联合利托那韦及PR　

16.2  索磷布韦联合PR　

【推荐意见7】：  泛基因型药物索磷布韦/维帕他韦，400mg/100mg，１次/d，治疗基因１～６型初治或者PRS经治患者，无肝硬化或代偿期肝硬化疗程12周，针对基因３型代偿期肝硬化或者３b型患者可以考虑增加RBV，失代偿期肝硬化患者联合RBV疗程12周（A１）。

【推荐意见8】：  泛基因型药物格卡瑞韦/哌仑他韦， 300mg/120mg， １次/d，初治基因１～６型无肝硬化患者及非基因３型代偿期肝硬化患者８周；基因３型代偿期肝硬化患者12周。PRS经治患者， 非基因３型无肝硬化患者疗程８周，代偿期肝硬化患者疗程12周。基因３型PRS经治患者疗程16周 （A１）。

【推荐意见9】：  基因１b型患者可以选择： 艾尔巴韦/格拉瑞韦 ， 50mg/100mg， １次/d，治疗基因１型初治以及PR经治患者，疗程12周（A１）。来迪派韦/索磷布韦，90mg/400mg，１次/d，可用于成人以及大于12岁的青少年患者。无 肝硬化患者疗程12周， 初治的无肝硬化患者也可以８周疗程。肝硬化患者联合RBV疗程12周；或者不使用RBV但疗程延长至24周（A１）。 奥 比帕利，２片，１次/d，以及达塞布韦， 250mg，２次/d，基因１ｂ型无肝硬化或代偿期肝硬化患者疗程12周；轻度至中度肝纤维化的初治基因１b型患者 可以考虑治疗8周（A１）。

【推荐意见１0】：  基因4型患者可以选择：艾尔巴韦/格拉瑞韦， 50mg/100mg， １次/d，初治以及 PR经治患者，疗程 12周。但是在抗病毒治疗过程中就失败的患者，需要联合 RBV，并且疗程延长至 16周。来迪派韦/索 磷布韦１片，１次/d，可用于成人以及大于12岁的青少年初治患者，无肝硬化或者代偿期肝硬化，疗程12周（A１）。

【推荐意见１1】：  基因５/６型患者可以选择：来迪派韦/索磷布韦， 90mg/400mg，１次/d，可用于成人以及大于12岁的青少年初治患者， 无肝硬化或者代偿期肝硬化， 疗程12周（A１）。

17  特殊人群抗病毒治疗

17.1  失代偿期肝硬化患者的治疗和管理 　

17.2  儿童的治疗和管理 　

17.3  基因３型患者 　

17.4  肾损伤患者的治疗和管理 　

17.5  肝移植患者的治疗和管理 　

17.6  静脉药瘾（PWID）以及接受阿片类似物替代治疗（OST）者的治疗和管理 　

17.7  血友病/地中海贫血等血液疾病患者的治疗和管理

17.8  精神疾病患者的治疗和管理 　

17.9  HBV合并感染患者的治疗和管理 　

17.10  HIV/HCV合并感染患者的治疗和管理 　

17.11  急性丙型肝炎患者的治疗和管理 　

【推荐意见12】：  失代偿期肝硬化或曾有失代偿病史患者禁止使用NS３/４A蛋白酶抑制剂类 DAAs以及干扰素。失代偿期肝硬化患者可以选择来迪 派韦/索磷布韦（基因型１、４、５、６）或索磷布韦/维他 韦（泛基因型）或索磷布韦联合达拉他韦 （泛基因型），以及RBV（＜75kg者1000mg/d；≥75kg者1200mg/d）治疗12周。如果患者有RBV禁忌或无法耐受RBV，则不联合RBV，但疗程延长至24周 （A１）。

【推荐意见１3】：  青少年患者， 12岁及以上或者体质量超过35kg， HCV基因１、４、５、６型感染，可给予400mg索磷布韦/90mg来迪派韦治疗12周，经治代偿期肝硬化患者疗程延长至24周；HCV基因２型，予以400ｍｇ索磷布韦联合RBV治疗12周， HCV基因３型， 治疗24周（B１）。12岁及以上或者体质量超过45kg，格卡瑞韦/哌仑他韦300mg/120mg，１次/d，初治基因１～６型无肝硬化以及非基因３型代偿期肝硬化患者疗程８周；基因３型代偿期 肝硬化患者疗程12周。PRS经治患者，非基因３型无肝硬化８周， 代偿期肝硬化12周。基因３型PRS经治患者疗程16周（B１）。12岁以下儿童，目前尚未有推荐的DAAs治疗方案 。

【推荐意见14】：  所有合并HCV感染的CKD患者，均应立即接受抗病毒治疗。HCV感染合并CKD１～３ｂ期患者 ［（eGFR≥30ml·min^-1·1.73m²）^-1］，DAAｓ的选择与没有CKD的患者一致（A１）。HCV感染合并CKD４～５期［eGFR＜30ml·min^-1·（1.73m²）^-1］和CKD５D期（透析）患者，可以选择艾尔巴韦/格拉瑞韦（基因１、４型），或者格卡瑞韦/哌仑他韦或者索磷布韦/维帕他韦 （泛基因型， 不需要调整剂量），以及二线选择：奥比帕利/达塞布韦（基因１型）、阿舒瑞韦联合达拉他韦（基因１b型， 阿舒瑞韦用于未透析的CKD４～５期患者时剂量减半）（A１）。

【推荐意见15】： 肾移植后CKD１～３ｂ期患者［（eGFR≥30ml·min^－１· 1.73m^２）^-1］，可以选择来迪派韦/索磷布韦（基因１、４、５、６型），或者索磷布韦/维帕他韦（泛基因型），不需要调整免疫抑制剂剂量。肾移植后CKD４～５期［eGFR＜30ml·min^-1· 1.73m^２）^-1］和 CKD５D期（透析）患者，可以选择格卡瑞韦/哌仑他韦（泛基因型），同时需监测免疫抑制剂血药浓度，必要时调整剂量（A１）。

【推荐意见16】：  等待肝移植患者，如果MELD评分＜18～20分， 应在移植前尽快开始抗病毒治疗，患者可能从移植等待名单中移除；如果MELD评分≥18～20分， 首先进行肝移植，移植后再进行抗HCV治疗， 但是， 如果等待时间超过６个月， 可根据具体情况在移植前进行抗HCV治疗；如果无肝硬化或者是代偿期肝硬化， 应在肝移植前开始抗病毒治疗以预防HCV复发及移 植后并发症；如果需要立即肝移植，也可在肝移植后进行抗病毒治疗， 也可获得较高SVR率（A１）。

【推荐意见17】：   肝移植后HCV复发或再感染患者，如果无肝硬化或是代偿期肝硬化， 用来迪派韦/索磷布韦（基因型１、４、５、６）或索磷布韦/维帕他韦 （泛基因型）治 疗12周；如果是失代偿期肝硬化， 用来迪派韦/索磷布韦（基因１、４、５、６型）或索磷布韦/维帕他韦（泛基因型）以及RBV（＜75kg者1000mg/d； ≥75kg者1200mg/d）治疗12周， 如果有RBV禁忌或不耐受则治疗24周（A１）。肝移植后HCV复发、非失代偿期肝硬化，但是 ｅGFR＜30ml·min^-1·（1.73m^２）^-1的患，可采用格卡瑞韦/哌仑他韦治疗12周，治疗期间或治疗后需监测免疫抑制剂的血药浓度， 必要时调整免疫抑制剂剂 量（B１）。

【推荐意见18】：  PWID应定期自愿检测抗-HCV和HCV RNA，所有感染HCV的PWID都应立即接受抗病毒治疗， 选择无干扰素的全口服DAAs治疗方 案， 具体方案普通患者， 注意治疗时的DDI问题。仍有持续高危行为的PWID应在SVR后监测HCV再次感染， 至少每年１次HCV RNA评估。SVR后随访中HCV再次感染者应再次予抗HCV治疗（B１）。

【推荐意见19】：  对于血友病、地中海贫血、镰刀细胞贫血等血液系统疾病患者合并HCV感染时，HCV抗病毒治疗的指征不变，选择无干扰素、无RBV的全口服DAAs治疗方案，具体方案同普通患者（B１）。

【推荐意见20】：  有精神病史的HCV患者，予以无干扰素的DAAs抗HCV治疗。抗HCV治疗前应评估精神状态，治疗期间注意监测精神状态， 必要时予 以抗精神疾病类药物治疗。在使用抗精神疾病类药物和HCV药物治疗时， 要注 意DDI问题（B１）。

【推荐意见21】：  合并HBV感染时，针对HCV的治疗与单纯HCV感染治疗的方案相同。如果患者同时符合HBV抗病毒治疗指征， 可考虑予以干扰素 α或核苷（酸 ）类似物抗HBV治疗。如果不符合HBV抗病毒指征， 但是HBsAg阳性， 则在抗HCV治疗同时予以核苷（酸）类似物抗HBV治疗， 预防HBV再激活（B１）。

【推荐意见22】： 合并HIV感染时，针对HCV的治疗与单纯HCV感染的DAAｓ治疗方案相同， SVR率与无HIV人群相同。如DAAs与抗逆转录病毒药物有相互作用，治疗方案和药物剂量需要调整（B１）。

【推荐意见23】：  急性丙型肝炎患者可以给予索磷布韦/维帕他韦（泛 基因型）、格卡瑞韦/哌仑他韦 （泛基因型）、格拉瑞韦/艾尔巴韦（基因１ｂ或 ４型）、来迪派韦/索磷布韦（基因１、４、５、６型）或者奥比帕利联合达塞布韦（基因１b型）治疗８周（B１）。

18  经治患者的再次治疗

【推荐意见24】：  PRS经治的患者选择的DAAｓ治疗方案与初治患者类似（A１）。DAAs经治的无肝硬化或代偿期肝硬化患者， 可以给予索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦联合治疗12周，或者索磷布韦联合格卡瑞韦/哌仑他韦治疗12周（B２）。DAAｓ经治失败２次的患者，可予索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦联合， 或索磷布韦联合格卡瑞韦/哌仑他韦，同时加用RBV治疗12周（C２）。DAAｓ经治的失代偿期肝硬化或失代偿病史患者， 禁用蛋白酶抑制剂，应再次予索磷布韦/维帕他韦，同时加用RBV治疗24周（B２）。

19  治疗过程中的监测

患者治疗过程中应进行疗效监测和安全性监测。

20  随访

20.1  对于未治疗或治疗失败的患者 　

20.2  进展期肝纤维化和肝硬化患者的监测和管理

【推荐意见25】：  在治疗过程中应定期监测血液学、生物化学和HCV RNA，以及不良应等。建议基线、 治疗４周、 治疗结束时、治疗结束后12周评估肝肾功能、HCV RNA。未治疗或治疗失败的患者， 以无创诊断方式每年复查１次、 评价肝纤维化的进展情况。对于有进展期肝纤维化或肝硬化基础的患者，无论是否获得SVR，每3～６个月复查１次腹部超声和血清甲胎蛋白（B１）。

21  尚待研究和解决的临床问题

〔本资料由朱明恕主任医师根据《丙型肝炎防治指南（2019年版）》编写〕

（本指南刊登于《临床肝胆病杂志》2019年第12期。如欲全面详尽了解，请看全文）

本文来源：公众号朱明恕医师与指南要点