▎医药观澜/报道
根据恒瑞医药2019年财报，该公司2019 年累计投入研发资金 38.96 亿元，同比增长 45.9%，占销售收入的比重达16.73%。多年以来，恒瑞医药凭借着高研发投入给公司带来了收获，已有6款重磅创新药获批上市，它们分别是COX-2抑制剂艾瑞昔布、VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼、聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子硫培非格司亭注射液、HER2受体抑制剂马来酸吡咯替尼片、PD-1单抗卡瑞丽珠单抗以及GABAa受体激动剂甲苯磺酸瑞马唑仑，这些重磅药物驱动了该公司的快速发展。
与此同时，在恒瑞医药形成的上市一批、临床一批、开发一批的良性循环中， 还有20余 处于临床阶段的创新项 目 正 在开发过程中，其中有十余款已迈入到2期及以上临床阶段 。作为中国创新药研发的领军企业之一，恒瑞医药未来在研管线主要布局哪些靶点，以及治疗领域呢？
PARP抑制剂有望今年获批，八款明星靶点创新药迈入3期临床
在恒瑞医药目前的在研产品线中，进展最快的是PARP抑制剂氟唑帕利胶囊，该药在中国的上市申请已处于审评审批阶段，有望在今年获批上市。另外，恒瑞医药还有8款创新药已在中国迈入到3期临床阶段，2款创新药进入到2期临床阶段，针对DPP-4、SGLT2、CDK4/6、JAK等众多明星靶点，涉及糖尿病、恶性肿瘤等、痛风多种适应症。
1、氟唑帕利胶囊：恒瑞医药研发的一款PARP抑制剂，拟用于治疗肿瘤。中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，恒瑞医药开展了20项氟唑帕利单药或与其它药物联合用药的临床研究，涉及适应症包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌等，其中4项在实体瘤中的研究已完成。在中国，氟唑帕利的上市申请已于2019年10月获得受理，并在去年12月被纳入优先审评中，有望在今年获批。
2、磷酸瑞格列汀片：一款二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，拟用于2型糖尿病治疗。DPP-4抑制剂与其他降糖药不同，它不直接刺激胰岛，而是通过促进肠道内肠促胰素的分泌，实现对胰岛素分泌的灵活控制。目前，恒瑞医药正在中国开展磷酸瑞格列汀片治疗2型糖尿病的3期临床研究。
3、海曲泊帕乙醇胺片：一款人血小板生成素受体激动剂（TPO-R）激动剂，拟用于治疗恶性血小板减少症和再生障碍性贫血。目前，恒瑞医药已经开展了十几项关于海曲泊帕乙醇胺片的临床研究，其中针对恶性肿瘤化疗所致血小板减少症、原发免疫性血小板减少症等的研究已进入到3期阶段。
4、苹果酸法米替尼胶囊：一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗增殖和抑制血管生成的双重抗肿瘤作用，拟用于治疗恶性肿瘤和特发肺纤维化。在中国，恒瑞医药已经开展了11项关于法米替尼单药或与其它药物联合用药的临床研究，涉及非小细胞肺癌、泌尿系统肿瘤及妇科肿瘤、特发性肺纤维化、结直肠癌等多种适应症。其中针对晚期结直肠癌的2d/3期研究已经完成。
5、脯氨酸恒格列净片：一款SGLT2（钠-葡糖糖转运蛋白2）抑制剂，拟用于2型糖尿病治疗。在中国，恒瑞医药已经开展了20项关于恒格列净的临床研究，其中18项已经完成，两项针对2型糖尿病的3期研究正在进行中。
6、贝伐珠单抗（BP102）：一款人源化抗VEGF单克隆抗体，罗氏安维汀生物类似药。恒瑞正在中国开展两项关于BP102的临床研究：一项是比较BP102和安维汀对非鳞非小细胞肺癌的有效性和安全性的3期临床研究；另一项是比较BP102和安维汀药代动力学和安全性的1期研究，涉及适应症为转移性结直肠癌、非小细胞肺癌。
7、SHR3680：第二代抗雄激素受体（AR）拮抗剂，通过阻断AR信号通路的正常激活，达到治疗前列腺癌的目的。在中国，恒瑞医药正在前列腺癌中开展5项研究，其中针对激素敏感性前列腺癌的研究已进入到3期阶段。此外，SHR3680在欧洲也进入到3期临床研究阶段，同时也在澳洲开展1期临床研究。
8、SHR4640：一款尿酸转运蛋白1（URAT1）选择性抑制剂，拟用于治疗痛风和高尿酸血症。在中国，恒瑞医药正在原发性痛风伴高尿酸血症患者中开展一项3期临床研究，另还有4项1期或2期研究正在进行中。此外，SHR46401在澳洲也进入到了1期临床研究阶段。
9、SHR6390：一种口服、高效、选择性的小分子细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，拟用于治疗恶性肿瘤。在包括乳腺癌在内的诸多肿瘤细胞中，CDK过度表达会导致细胞增殖失控，阻断CDK4/6激酶的活性，能够恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖和生长。在中国，恒瑞医药开展了7项关于SHR6390的临床研究，涉及乳腺癌、黑色素瘤等适应症。其中，SHR6390治疗HR阳性、HER2阴性局部晚期或晚期转移性乳腺癌女性患者的研究已经进入3期临床阶段。
10、SHR0302：一款JAK1激酶选择性抑制剂，拟用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病、斑秃、特应性皮炎等适应症。JAK属于细胞质酪氨酸激酶家族，JAK激酶被认为在炎症中起重要作用，这种激酶家族的抑制剂已经显示出治疗某些炎性和自身免疫性疾病的功效。目前，SHR0302正在中国、美国、欧洲开展2期临床研究。
11、SHR8554：一种阿片受体μ亚型（MOR）偏向型激动剂，拟用于疼痛治疗。在中国，恒瑞医药正在开展两项SHR8554治疗术后疼痛的临床试验：一项是评估SHR8554注射液用于全身麻醉择期下腹部腔镜手术后镇痛的有效性和安全性的2期临床试验；另一项是评估SHR8554注射液在健康人中单次给药的安全性、耐受性及PK/PD的1期研究。此外，恒瑞医药也正在美国开展SHR8554的1期临床研究。
12、SHR0410：一种选择性Kappa阿片受体激动剂，拟用于治疗急性、慢性疼痛和瘙痒。在中国，恒瑞医药正在开展三项临床试验：一项是评估SHR0410注射液用于择期全身麻醉下行下腹部腔镜手术后镇痛有效性与安全性的2期临床试验；另外两项是评估SHR0410在瘙痒患者、血液透析受试者中安全性和药代动力学的1期临床试验。此外，恒瑞医药也在澳洲开展SHR0410的1期临床试验。
十款在研产品在中国进入1期临床阶段
除了上述产品外，恒瑞医药在研产品线中还有10款创新药已迈入到1期临床研究阶段，它们的作用位点包括MEK、BTK、TLR7等众多热门靶点，涵盖肿瘤、疼痛、高血压、类风湿性关节炎等多种疾病。
1、DDO-3055：一种脯氨酸羟化酶（PHD）抑制剂，拟用于慢性肾病所致贫血（包括透析和非透析）的治疗。恒瑞医药于2019年2月在中国提交了DDO-3055的临床试验申请。目前，恒瑞医药正在开展两项关于DDO-3055治疗肾性贫血和慢性肾病所致贫血的1期临床研究。
2、SHR9146：一种口服、高效、选择性IDO1/TDO抑制剂，拟用于恶性肿瘤治疗、正在中国和澳洲进行1期临床。在中国，恒瑞医药正在开展一项1期临床研究，以评估SHR9146片联合SHR-1210及甲磺酸阿帕替尼在晚期实体瘤患者中的耐受性、安全性、药代动力学及疗效。
3、SHR0532：一种特异性ROMK抑制剂，拟用于治疗水钠储溜和高血压。在中国，恒瑞医药正在轻度高血压患者中开展一项1期临床研究，以评估SHR0532片多次给药的安全性和有效性的。
4、SHR7390：MEK1/2选择性抑制剂，拟用于治疗结肠癌、肺癌、黑色素瘤等实体瘤。在中国，恒瑞医药正在晚期实体瘤中开展一项1期临床试验，以评估SHR7390片在患者中的耐受性及药代动力学。
5、SHR1459：一种口服、小分子BTK抑制剂，拟用于治疗B细胞淋巴瘤和类风湿性关节炎。BTK对于B淋巴细胞的发育和生长有着极为重要的作用，当BTK基因突变失活或过度活跃时均会引起细胞产生病变。在中国，恒瑞医药正在类风湿性关节炎、复发/难治B细胞淋巴瘤、自身免疫性疾病等适应症中开展4项1期临床研究。
6、INS068：一种长效胰岛素，拟用于治疗1型/2型糖尿病。在中国，恒瑞医药已完成一项评估INS068在健康男性受试者中的单次给药、剂量递增的安全性、耐受性及药代动力学的1期临床试验。此外，恒瑞医药也在美国开展INS068的1期临床研究。
7、SHR2554：一种选择性EZH2抑制剂，拟用于恶性肿瘤治疗。EZH2通过催化组蛋白H3氨基末端第27位赖氨酸发生三甲基化而抑制靶基因表达，EZH2的异常与淋巴瘤及多发性骨髓瘤的发生、发展密切相关。临床前研究显示，EZH2抑制剂可以抑制肿瘤生长。
在中国，恒瑞医药已开展两项关于SHR2554的临床试验：一项评估高脂饮食对受试者口服SHR2554片后药代动力学影响的1期研究已完成；另一项评估SHR2554治疗复发/难治成熟淋巴细胞肿瘤患者安全性、耐受性、药代动力学及疗效的1期临床研究正在进行中。
8、SHR2285：一种选择性FXIa抑制剂，拟用于预防或治疗动静脉血栓。FXIa是参与促凝血信号放大的关键因素，由于能降低出血风险，被认为是抗凝药物研究的重要靶点。在中国，恒瑞医药已开展两项SHR2285治疗动静脉血栓、栓塞的1期临床研究，其中1项已完成。
9、SHR7280：一种促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，拟用于治疗雌激素依赖性疾病。GnRH激动剂是目前常用的子宫内膜异位症治疗药物，其疗效确切，常用于短期缓解与子宫内膜异位症相关的症状。在中国，恒瑞医药正在开展一项SHR7280治疗子宫内膜异位症的临床试验，以评估SHR7280在绝经前成年女性受试者中的安全性、耐受性及药代动力学、药效学特征。
10、SHR2150：一种选择性TLR7受体激动剂，拟用于晚期恶性肿瘤的治疗。TLR7负责识别病原体单链RNA，主要分布在浆树突状细胞（pDC）、B细胞的胞内，在人体识别和清除病原微生物过程中发挥重要作用。在中国，SHR2150已获批三项针对晚期/转移性恶性肿瘤的临床试验，目前处于1期临床研究阶段。
我们祝贺恒瑞医药在创新药研发方面取得的进展和突破，希望这些在研产品的研究顺利进行，早日惠及患者！
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[1]恒瑞医药创新成果. From https://www./innovate_gain.html
[2]中国药物临床试验登记与信息公示平台. From http://www./
[3]中国国家药品监督管理局药品审评中心.From http://www./index.jsp
[4]恒瑞医药股份有限公司 2019 年年度报告.from http://pdf./pdf/H2_AN202003221376784235_1.pdf
