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为什么说到今冬疫情高峰再来之前打上疫苗基本是幻想?

2020-03-30  冲霄3e8ix...

暮冬到初春,疫情爆发至今转瞬间4个月时光飞逝。全球视野下感染人数指数级上升,逼近70万人,每增加10万感染人数所需时间眼看着越缩越短,而死亡人数已经超过31000人。

面对1918年西班牙流感之后最为震撼、至少百年一遇的全球公卫海啸,全人类都在呼喊一样在平时恐怕会矫揉做作地来回争论甚至撕逼很久的东西——疫苗。想想这一切是有多滑稽:柳叶刀当年令无数父母陷入恐慌的疫苗或导致儿童自闭症的论文虽然最终被撤稿、作者身败名裂,但留下来的是长达几十年对于疫苗公卫价值的阴谋论、怀疑与中伤,被『誉为』过去100年间危害程度最为严重的医学骗局,直到今天。

是的,直到今天,无论支持还是反对还是中间摇摆将信将疑的,都在新冠肺炎这款全新烈性传染病的肆虐之下或快或慢地领悟到了现实的残酷:如果没有特效药或者疫苗,那么最终客观现实上无论政客媒体与公众是否愿意接受,能够让疫情最终真正走向熄灭的只有一样东西,那就是群体免疫(特别再说一遍:不要误以为我在主观鼓吹赞扬群体免疫,我说的是客观不得已的结局之下,无论你主观愿意不愿意甚至配合不配合,群体免疫是一个会自然推进的剧情)。

哦不,万一最终发现新冠病毒还具有季节性流感那样善变性质的话,可能就算群体免疫的效果都远弱于预期(虽然依然会有,哪怕是流感也依然会有,机制之一是交叉免疫)。那怎么办?没怎么办,就是你活着,病毒一直陪着你。这难道不是直到过去100-200年之前几十万年里人间常态么?难道不是其他物种(包括你家里的老鼠和蟑螂)之前几亿年甚至几十亿年的常态吗?——没有中刀的该怎么活怎么活,中刀了就不得不去玩恶魔的抽签。新冠肺炎的中签率大约是1%(目前看来大约是这个概率,虽然随着时间推移最终一定会更低),那么1%的人注定无力回天。世界各国无论体制、无论作业方式,到现在所做的一切努力不过是让本来不得不乘坐磁悬浮去恶魔那里抽签的人改骑摩拜单车甚至步行前往,以及不要在去恶魔那里抽签的路上发生拥挤踩踏,让原本还没轮到抽签的人连抽签资格都没有就直接被恶魔带走。

话是很难听,但所有人应该努力尝试去明白一个道理:真相再难看也不是视而不见的理由——哪怕科技昌明到今日的地步,人间的大多数事情依然是注定没有解决方案的。总觉得凡事一定会有解决方案,甚至觉得全世界他妈的欠我一个解决方案的想法在儿童时期是可爱,成年之后就变成了无知 傲慢的性格与认知双重障碍。

疫苗有可能带来奇迹,实现主动积极、人为干预下的群体免疫,让打算凭借新冠肺炎来人间广设彩票摊位的恶魔滚蛋蛋。但是这条路将会有多坎坷,有多远?

2020年3月3日,美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)所长对美国参议院议员们明确表示:到疫苗真正面世还需要至少1年半时间。1年半在歌舞升平暖风熏醉的年代可谓转瞬即逝,但在当前简直漫长到令人呼吸困难、想要插管。

但恐怕大多数人都不知道的真相是,假如新冠肺炎疫苗果真能够做到1年半之内就能成功量产上市的话,那将是人间迄今为止最为神速的疫苗了,因为绝大多数疫苗直到上市都耗费了5年到15年漫长岁月。

疫苗研发时间周期为何如此悠长?——

①开发可用于试验的候选疫苗本身就需要时间。疫苗研发流程中这一步骤被称为发现(discovery),通常情况下需要在实验室里耗费好几年时间非常谨慎认真地推进。过去科研人员需要在实验室里对病毒进行分离与培养,大量耗时不可避免,直到近年随着科技的飞跃,基因测序以及蛋白质可视化显微技术的不断成熟,传统步骤正在急剧加速,遴选一款候选疫苗的时间或能缩短至几周左右→这,就是很多人因为社交平台或者自媒体的争相报道而变得无比乐观,仿佛照此速度下去再过一两个月到了夏天之前新冠肺炎疫苗就能问世,每个人胳膊上都来一下之后就又可以畅游人间了一样。可问题在于技术无论如何飞速发展、候选疫苗这一步无论如何缩短,这都不过是冰山露出水面的部分。最终疫苗是要进入人体的,而进入人体之后是否有效是否安全这个问题的监控验证过程,也就是临床试验,才是水面之下的冰山,才是行百里者半九十的至难征途。

②临床试验。临床试验分为3个阶段(phases)↓

【Phase 1】→征招几十名健康志愿者来评价疫苗本身的安全性。这一步需要3个月。若健康志愿者身上未曾发现任何显著的副作用·不良反应的话,就能进入phase 2。

【Phase 2】→这一阶段将有数百人接受疫苗试验。理想模式是在已经经历过新冠肺炎爆发的地区进行,因为方便以观后效。这一阶段需要耗时6到8个月来收集关键数据用来考察疫苗是否成功刺激了参与试验者的免疫系统并生成了抗体,成功遏制了感染与发病等等。这一切若都顺利进展,则进入phase 3。

【Phase 3】→在疫情爆发地区开展数千人规模的接种试验。这一阶段假如人员募集和试验疫苗供应本身没问题的话,大约会在6到8个月之内结束。下一步按照美国FDA的标准流程会对收集的所有数据进行彻查,最终确认疫苗是否能够得到批准,这一过程一般需要几个月到1年时间。

针对本次疫情的候选疫苗开发实际上早在今年1月就开始了,但是按照上述步骤哪怕基于一切进展非常理想的假定来计算,疫苗上市至少也要到2021年的夏末,想要更快?说实话要么是奇迹要么是乱来了。

新冠肺炎疫苗因为潜在的无限公卫价值与市场价值,业已在全球范围内吸引30多家机构组织参与研发竞争,令人联想起端午节百船齐发赛龙舟的场面。但到现在为止真正做好准备可以进入临床试验阶段的其实相当少,多数最终注定会折戟沉沙。而且就算有能力走到最后的也需要在初始阶段想清楚一个问题:你们的方案未来有能力实现大规模量产吗?就算好不容易最后成功开发出来了一款,若性质上难以大规模量产的话,资源如何配给、无数亟待接种的公众究竟何时有望接种到疫苗就可能成为难堪的问题,恰如直到新冠肺炎疫情爆发之前长期困扰中国的9价宫颈癌疫苗的一苗难求。不仅仅中国,世界卫生组织出面对全世界呼吁宫颈癌疫苗应该优先提供给女性尤其是年轻女性接种,疫苗产量有限时期里男性应该让给女性,因为女性不仅接种价值更大而且女性如果能够充分接种的话,一定程也能形成群体免疫保护到男性(不过群体免疫当时没有在国内引起注视,所以也从来没有引发一些人高潮)。很多人可能认为只要是知名大厂就不会有产量问题?错,9价宫颈癌疫苗的厂商是默沙东,大得可以压死人了。

有无办法将临床试验这个最最耗时的阶段也尽量压缩?不是说绝对不能而是很难很难。因为不要以为天下武功唯快不破就是真理,特别在医药领域很多事情为了快而快可能招来意想不到的严重后果。在新冠肺炎疫苗方面,万一为快而快结果效果没有出来却先发生了危害、甚至是严重危害以至于引发了新的公卫危机呢?正因为研发成本高昂、风险巨大,哪怕是知名药企今日多数也从疫苗领域知难而退,以至于提到疫苗基本上就是这么4家:

辉瑞。

默沙东。

葛兰素史克。

赛诺菲。

没错,新冠肺炎疫苗绝对会是叫好又叫座、名利双收的作品,只要能够妥善搞出来的话。但大多数没有金刚钻的机构组织是揽不了这个瓷器活的,这些大厂将来的动向值得关注。

还有一个需要站在疫苗开发者角度上进行换位思考的经营风险,那就是疫情爆发的趋势和结局本身常常也是难以预料的。2002年的SARS就是经典案例:当时一样引发了全世界的恐慌,但结果没想到的是终于走出中国、走向世界之后没几个月这东西竟然就偃旗息鼓、神奇地从人间消失了,摩拳擦掌打算着手开发疫苗的企业后来连充分人数的志愿患者都招募不到,后面的临床试验更是唯有直接放弃。同时埃博拉疫苗之所以耗费了如此漫长的岁月,是因为它虽然没有像SARS那样玩人间蒸发,却表现出来捉摸不透、难以预测,甚至是有点抽风状的疫情爆发周期——从1976年第一次爆发到现在30多次outbreaks,每一次都弄死了很多人却在疫苗开发者下定决心启程之前暂时熄灭,一直到2014年实在太严重,死人实在太多的那一次,才总算促成了坚持到底的研发。到2019年12月埃博拉疫苗终于问世,人类等待了整整40年岁月。

人间就是这样。当下爆发得最疯狂之际,政府媒体公众恨不得24小时电话打爆让你研发,但疫情一旦熄灭哪怕只是暂时熄灭,所有人都好了伤疤忘了疼,政府也不再给钱媒体也毫无兴趣,还能坚持到底研发疫苗的企业不是雷锋就是神经病,但总之是不可能存在于现实之中的,因为无论你是雷锋也好神经病也罢,真正有能力研发疫苗级别的企业各个背后都要给股东一个交代,绝非一个CEO能凭一己情怀力挽狂澜的。CEO要硬来则CEO下台、董事会乱来那么董事会解散。新冠肺炎目前看来几乎不会玩出SARS那样的牌,应该也很不像以接触感染为主的埃博拉,但疫情里各种不确定性实实在在会对疫苗研发构成风险,稍有不慎前期砸进去的天价成本化为水漂的可能性始终存在。所以都是成年人的世界里就算不去赞美,我们也应该对疫苗研发者的立场给予起码的理解,不能一厢情愿地认为正在研发疫苗的那些机构组织内心就没有不安,不要以为它们也很想赶快弄出疫苗的信源就一定等同于疫苗会更快问世。活在人间、谁容易了。

当然也有一些改善契机。各国政府正在加大对于企业研发疫苗的资金支持,同时2017年成立的非营利性国际研发经费支援组织→传染病流行对策创新联盟(CEPI)目前对于新冠肺炎疫苗研发提供了6600万美元资金支持(虽然其实还相当不够)。

问题在于,难点不仅限于这些。新冠肺炎疫苗研发之艰难还有这一类呼吸系统传染病所具有的特殊性,这个特殊性被称为免疫增强(immune enhancement)。1960年代里,美国国家卫生研究院(NIH)研究人员曾着手对呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)疫苗进行开发。RSV是造成婴幼儿时期『感冒』的重要因素,疫苗当然很有价值,如果开发出来的话。但没想到的是,临床试验中被接种的孩子后来有一部分竟然在感染野生型RSV时发展成重症,最后有两个孩子因此死亡。是的,这和新冠肺炎疫情至今媒体广泛报道的机制相似,只不过是RSV时是疫苗诱发了过度免疫反应,炎症风暴对全身脏器造成严重损害,最终致死。

后来到了SARS疫苗研究时期,还在早期动物实验阶段就拉响了警报→实验动物的免疫系统开始对自己的肺部进行猛烈攻击,出现了和RSV疫苗时期一样的伤害。这对于今日新冠病毒疫苗,或者说冠状病毒疫苗研发具有一样的警示意义:疫苗必须避免发生可能有害的免疫增强状况。SARS疫苗研究学者Peter Hotez发现,对于SARS病毒操作时如果避免依样画葫芦地制作出完整的病毒刺突蛋白(spike protein,也就是新冠病毒包膜上的突起部位,病毒正是利用这样东西去入侵呼吸道细胞),而只是制作一小片段,也就是病毒刺突真正用来和人体呼吸道细胞进行结合、被称为受体结合位点(receptor binding domain)的那一段的话,实验动物免疫系统就表现出了恰当的保护作用,同时没有产生有害的免疫增强现象。

↑红色是新冠病毒的刺突(spike proteins),病毒通过呼吸道细胞表面受体ACE2入侵细胞。

这看上去有点难懂,实际上说的是人类为了平时训练培养自己的免疫系统认识敌人以至于战场上真的能够打仗,教科书上怎么画敌人的模样很重要。某个部位上的关键部分要完全拷贝下来让免疫系统真真切切看明白并记住,但不能全部拷贝这个部位的所有信息,否则可能导致免疫系统反而到了战场上个之后看谁都可疑、敌我不分、反而兴奋起来见人就杀、最后害了自己——所以针对新冠病毒,教育免疫系统过程中描绘敌人相貌的火候拿捏非常重要,说的就是这个意思。

后来因为SARS疫情的莫名熄灭,Hotez所开发的SARS疫苗原型不再为投资者关注,至今已在德州某处的冷冻库里沉睡了十多年。但因为SARS近亲所引发的严重全球疫情,现在有不少方面联络过去希望能够基于当年的疫苗原型进一步展开研究。SARS对于新冠肺炎疫苗研发极有研究参考价值,因为两者入侵人体细胞时的受体完全一样,都是ACE2。

但这,毫无疑问对新冠肺炎临床试验构成了挑战。因为谁也不能保证新冠肺炎疫苗在临床试验过程中不会发生半个世纪前RSV疫苗试验时的严重问题,所以对于接受试验疫苗的人群的观察势必需要谨慎,可能也会更加拖沓。临床试验开始之前的设计本身也需要更加严谨,这在后续推进过程中都会转化为时间成本表现出来。然而即便各方面都做到了已知条件下最大程度的小心翼翼,也依然有可能在漫长征途中有极个别志愿者因为试验疫苗的缺陷而不幸发展成重症,甚至是为了医学研究失去生命——我们不得不现在就做好这个心理准备。如果心理准备可以做到这个地步,你就会对现实更加坦然,放弃不必要的幻想和期待。唯有直面现实的放下,才可能真正有助于我们面对或将绵延许久的疫情做好其他方面的万全准备。

到今年秋冬的新一波疫情之前就能打上疫苗的想法,基本上就是幻想。真相再不堪,也不是无视的理由。让我们一起放下幻想、勇敢面对、努力活着。

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