|
尚方慧诊 北京上海就医：国内排名前十综合医院和排名前三肿瘤专科医院一站式就医服务（专家门诊挂号预约到治疗陪护等），基因检测及解读等。日本美国就医：日本美国专家会诊/日本美国质子重离子治疗，抗癌药物治疗等。专家咨询会诊：资深肿瘤专家多学科MDT会诊，专家第二意见咨询。 前 言 肿瘤患者以及肿瘤治疗的特殊性可能导致多种因素叠加，增加药物性肝损伤的风险。而我国肝炎高发、患者广泛使用造成肝损伤的中药和保健品、以及一些肿瘤患者自行使用自购药品没有医生监控等情况，都使得药物性肝损伤情况更为严峻。 但肿瘤靶向药物的肝损伤常常被低估（例如易瑞沙真实世界中约40%的患者会出现药物性肝损伤）。除药物临床试验本身的限制导致肝毒性不能反应真实患者的情况之外，药厂、微信/微博、医生都向患者灌输“靶向药物/免疫药物副作用少、副作用轻”的概念，使得患者和家属对药物性肝损伤缺乏预期和了解。且很多潜在性肝损伤往往没有症状，只有通过有意识的、规范的监测肝功能才有可能及时发现肝损伤。而目前各医院不同医生肿瘤诊治水平参差不齐，临床对药物性肝损伤的重视程度也不同，这都造成药物性肝损伤在诊治上的困难。 因药物性肝损伤引起的急性肝衰竭中，抗肿瘤药物位居第2位，占11.9%，这也是患者因非肿瘤原因死亡的原因之一。提前了解并合理应对肿瘤靶向药物的药物性肝损伤，能提升患者的生存机会和生活质量。 服用靶向药物导致药物性肝损伤的Z女士 Z女士，晚期骨转移肺腺癌患者，伴随EGFR基因突变。在开始靶向药物治疗后，出现了药物性肝损伤，其相关病史经过大致如下：
家属咨询了多位国内经验丰富的主攻肺癌治疗的肿瘤医生，得到的意见是要么换药（其他靶向EGFR突变的药物），要么停药保肝；至于保肝治疗，都是常规手段，没有更好的办法了。但这两种意见都使得家属左右为难：继续服用目前靶向药物则担心患者的肝功能受损加重；间歇性停药保肝又担心对肿瘤的控制问题；换药也是一个选择，但是也存在很大的不确定性—其他EGFR药物对肿瘤的控制如何、肝损伤情况如何、以及耐药的情况等等都是不明确的。 在疑似肺癌刚刚做出诊断时，Z女士就接受过我们提供的肺癌专家多学科会诊。在出现上述情况家属无法抉择的时候，家属又委托我们咨询日本医生的意见：Z女士目前情况，到底该怎么办？ 我们在翻译整理Z女士完整的病史资料后，协助Z女士获得了日本癌研有明病院呼吸器内科部长（主攻肺癌等胸部肿瘤内科治疗的科室主任）西尾 誠人医生的第二意见。在仔细评估Z女士病史和影像资料后，西尾 誠人医生给出了第二意见，关键的建议如下:
除了家属，想必患者/家属也有一系列的问题：靶向药物导致的肝损伤到底是怎么回事？肝损伤到底该如何评估、如何应对和处理？为什么国内的医生未能给出向日本医生一样明确的意见？……本文将详细讲述肿瘤患者的药物性肝损伤，并在文中回复上述问题。 特别申明：每个肿瘤患者的情况都各不相同，包括肿瘤控制和肝损伤的情况，具体诊疗方案请咨询有经验的肿瘤医生。即使是病情“相似”的EGFR突变肺癌患者，也请勿对号入座，我们不对患者/家属因自行对号入座造成的任何后果承担直接或间接的责任。 肝脏具有超过500种功能 药物性肝损伤，严重的话，可能致死，可能超出了普通人的认知。因此我们有必要简单讲讲肝脏的功能。肝脏具有超过500种以上的功能，肝脏不同程度的损伤都会相应的影响这些功能。 肝脏调节血液中的大部分化学物质，并排出胆汁品。这有助于将废物从肝脏中带走。经过胃和肠的所有血液都流向肝脏。肝脏处理这些血液，分解、平衡并产生营养物质，还将药物代谢成具有治疗活性或无毒的形式。已经确认肝脏具有超过500种重要功能。一些常见的功能包括：
药物性肝损伤及其危害 药物性肝损伤常用DILI（Drug-induced liver damage）这一缩写，有时也用肝毒性（Hepatotoxicity）来描述（药物或其他非传染性因素引起的肝损伤称为肝毒性）。肝毒性意味着化学性肝损伤。药物性肝损伤是引起急性和慢性肝病的原因之一。引起肝损伤的化学物质叫做肝毒素。 超过900种药物与肝损伤有关（见LiverTox网站）。药物性肝损伤的严重程度可能差别很大，从血清酶（转氨酶等）水平的轻微、短暂和无症状的升高到导致死亡的急性肝衰竭或需要肝移植的急剧升高。研究药物性肝损伤的主要学者海曼齐默曼（海氏定律以他命名），对116例因药物接触导致肝细胞损伤和黄疸的患者的分析中发现，76%的患者要么需要肝移植，要么死亡。其他研究报告的死亡率较低，但仍然不可忽视，死亡率为10%。 据世界卫生组织（WHO）统计，药物性肝损伤是全球肝病死亡原因的第五位；因药物性肝损伤引起的急性肝衰竭中，抗肿瘤药物位居第2位，占11.9%，这也是患者因非肿瘤原因死亡的原因之一（其他非肿瘤致死原因包括治疗过程中引起的感染、肝肾功能衰竭等）。减少非肿瘤原因导致的死亡，能延长肿瘤患者的生存机会。因此药物性肝损伤是肿瘤治疗过程中不可忽视的问题。 肿瘤人群以及肿瘤治疗的特性使得药物性肝损伤具有独特的叠加效应，但是在靶向药物和免疫治疗药物兴起的年代，药厂、微信公众号/微博、医生都向肿瘤患者和家属灌输“靶向药物、免疫治疗药物副作用少、副作用轻”的概念，使得患者和家属往往缺乏对药物性肝损伤的认知和预期。 不同药物的肝损伤差异很大，同一种药物不同患者之间的药物性肝损伤差异性也很大。而目前各医院不同医生肿瘤诊治水平参差不齐，临床对DILI的重视程度也不同，这都造成药物性肝损伤在诊治上的困难。 药物性肝损伤的机制 虽然身体中几乎所有的组织都有一些代谢化学物质的能力，但肝细胞中内质网是内源性化学物质（如胆固醇、类固醇激素、脂肪酸、蛋白质）和外源性物质（如药物、酒精）的主要“代谢交换所”。肝脏的化学物质的清除和转化功能使其易受药物损伤。 大多数药物是脂溶性的，这意味着它们很难通过尿液排泻。肝脏内一些酶的作用是分解这些物质并将其转化为水溶性形式，然后通过胆汁和/或尿液排出体外。 肝细胞包含数个作为药物代谢主要部位的亚细胞器。此外，还有几十种肝酶参与了一系列复杂的过程，最终导致药物（和其他肝毒素）分解。许多化学物质也会破坏线粒体（细胞内一种产生能量的细胞器），它的功能障碍会释放过量的氧化剂，进而损伤肝细胞。 肝脏能将一些药物转化为亲水性化合物，并用胆汁和尿液将它们排出体外。细胞色素P450包含一组大约30种酶，其结构中含有血红素，存在于肝细胞内质网中，主要负责药物代谢。细胞色素cyp3a4和cyp2d6在药物代谢中起着重要的作用。在肝细胞的转化过程中，除了产生中性产物外，还可能产生反应性代谢物，这会损害肝细胞。肝细胞和胆管细胞损伤导致肝内胆汁酸积聚，进一步促进肝损伤。非实质性细胞，如Kupffer细胞、脂肪储存星状细胞和白细胞（如中性粒细胞和单核细胞）也在这一过程中起作用。 药物性肝损伤的临床评估：常通过验血检测 药物相关性肝损伤目前多通过排他性诊断确定。即排除其他疾病、外伤、环境等因素引起的肝损伤可能，结合患者用药史及临床症状与检查，确定是否为药物所导致。在评估药物性肝损伤时，客观地对严重程度进行分类是很重要的。然而，药物性肝病表现的多样性使得很难使用单一症状、实验室检查结果的异常来评定损伤的严重程度。 评估肝功能方法之一是测定4种酶的活性以及胆红素指标，这都是通过血液检测来测定，简单快速可行、几乎无创、且费用不贵。 1、血清转氨酶AST和ALT 血清转氨酶水平升高通常表明肝损伤，但不一定反映或预测肝毒性。天冬氨酸氨基转移酶（AST）存在于线粒体和细胞质中，而丙氨酸氨基转移酶（ALT）仅存在于细胞质中。但ALT对肝细胞更为特异，AST也存在于心肌细胞、骨骼肌和红细胞中。ALT是诊断药物性肝损伤的主要生物标志物，它比AST更敏感，半衰期更长。然而，丙氨酸转氨酶ALT升高与严重肝损伤（如急性肝功能衰竭）之间的相关性非常差。例如，曲妥珠单抗偶尔与短暂的、显著的血清酶升高相关（即使在健康志愿者中），但与临床上明显的黄疸肝损伤没有关联。 升高的酶水平并不一定意味着化疗导致肝功能不全。即使肝脏没有损伤，肝脏相关酶的水平也可能会升高。例如，骨骼和肝脏都会产生ALP。血液中ALP水平可能因为骨骼受损而升高，而不一定是肝脏受损。 如果心脏受损，ALT、AST水平也可能升高。 2、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶 碱性磷酸酶（ALP或AKP）存在于肝内胆管上皮细胞中，参与细胞膜物质转运。碱性磷酸酶含量升高可能提示肝内和肝外胆管阻塞或肝细胞受损，但程度较轻。γ-谷氨酰转移酶（GGT）存在于多个组织中，肝细胞中的存量最大。碱性磷酸酶和AST可能出现在许多其他组织中，GGT和ALT的增加可能表明肝脏受损。 3、胆红素 胆红素是一种释放到血液中的化学物质，它是红细胞分解产生的。肝脏利用胆红素来产生胆汁。胆红素是肝脏以相对恒定的速率产生的代谢产物，其血清水平与肝功能密切相关。血清胆红素水平与肝细胞吸收和转化成正比。胆红素升高为胆汁淤积症的诊断提供了依据。
肝功能检测示例 其他方式： 转氨酶水平的升高不能完全反映肝脏疾病。其他能够评估肝功能的测试包括安替比林测试、半乳糖清除能力测试和溴磺胺嘧啶清除率评估。然而，它们很难在日常医疗实践中应用。Child-Pugh量表用于评估肝移植资格和确定合适的药物剂量的效率，但并不总是可靠的。 肝脏合成能力可以通过测定白蛋白水平[白蛋白浓度和国际标准化比值（INR）]或凝血酶原时间PT来确定。白蛋白是由肝脏产生的蛋白质。它负责运输包括药物在内的几种物质，并维持血浆胶体渗透压。由于肝脏含有大量的蛋白储备，这些蛋白的含量降低往往与慢性肝病有关，而不是与急性损伤有关。反过来，肝细胞合成凝血酶原（一种参与血液凝固过程的蛋白质）。其含量由凝血酶原时间测定。凝血酶原时间异常可能表明肝脏的合成功能受损。如果有肝损伤，出血时间可能会延长。这意味着血液可能需要更长的时间来形成血凝块。 在鉴别诊断一些患者时可能需要影像检查或内镜检查，特殊情况甚至可能通过肝活检确诊，例如临床和实验室检查不能确诊，尤其自身免疫性肝病仍不能排除的时候。但是实际上临床很少这么做，首先肝活检是一种创伤性的诊断手段，比较麻烦，患者依从性较差；而且此时的肝活检不像确诊癌症时的活检那样具有定性的作用，不能改变患者的现状，医生和患者往往愿意选择停药、换药或降低剂量等其他可能解决问题的方式。 药物性肝损伤严重程度的分级：CTCAE标准 在药物的前瞻性临床试验中，标准规范用于评估包括症状和实验室检测结果异常在内的不良事件的严重性。不良事件通常分为0到4级（5级代表病人死亡）。肝检测异常和肝损伤症状的严重程度等级已经制定和标准化，并在许多临床试验和新药研究中使用。 美国国家癌症研究所（NCI）的癌症治疗评估项目开发了肝毒性的分级系统，该系统被称为不良事件的常见毒性标准（CTCAE）。在该系统中，以下级别用于评估严重性，其值表示为正常范围上限（ULN）的倍数。 0级：没有损伤；1级：轻度损伤；2级：中度损伤；3级：严重损伤；4：危及生命或失能 其中2级是一个较为关键的评估，这关系到药物性肝损伤是否可能逆转。对于肝损伤的定义，目前还没有绝对的标准，主要根据医生的经验和标准来判断。一般认为高于正常值上限（ULN）3倍以下时，肝损伤可能是自行可逆的，3倍以上配合保肝药物可能可以逆转。这种标准的不明确有时也会导致患者的疑惑。 此外，需要引起注意的是：使用正常上限作为指标的所有分级系统的一个问题是，对于ULN应该是什么或应该如何计算，几乎没有共识。因此，在不同的检测实验室中，ALT的正常上限可以在19到77 U/L之间，有些实验室对女性使用的参考范围与男性不同。实际上，目前用于测量ALT值的自动化系统产生了非常相似的结果，并且使用共同的参考限值是合理的，特别是在多中心试验中。在LiverTox网站上，ALT的默认ULN为40 U/L，碱性磷酸酶115 U/L和胆红素1.2 mg/dl。当使用正常上限的倍数时，血清胆红素值尤其令人困惑，因为不同实验室的ULN可能为1.0、1.2或1.5 mg/dl，因此4级的升高可能为10 mg/dl、12 mg/dl或15 mg/dl。 药物性肝损伤的模式 对肝损伤模式进行分类的一个简单方法是考虑主要的初始哪种酶升高：如果初始主要是丙氨酸转移酶ALT升高，则模式为“肝细胞损伤”（也称为“细胞溶解损伤”），如果初始主要是碱性磷酸酶ALP升高，则模式为“胆汁淤积性损伤”。还有“中间”或“混合”模式。“肝细胞”反应使人想起病毒性肝炎的临床场景，如果严重的话，可以断定为急性肝衰竭。另一方面，胆汁淤积性损伤通常并不严重，但如果持续时间过长，则可导致“胆管消失综合征”。丙氨酸氨基转移酶ALT与碱性磷酸酶的R比值（两个值均表示为ULN范围的倍数）最能确定肝细胞的表现模式（因为损伤模式可能随时间变化）。R比值>5被认为是肝细胞的，<2是胆汁淤积，“2-5”则是混合损伤。 另一种分类将肝细胞损伤描述为直接或间接损伤。直接损害是通过服用一种相对高剂量的药物或剂量的累积而产生的。这种机制是可重复和可预测的。它是由药物的毒性代谢产物引起的。反过来，间接药物性肝损伤由药物代谢产物与酶（免疫特异性）反应或对药物的代谢过敏症（代谢特异性）引起。这些机制通常是不可预测的，很少可重复，并且通常与剂量无关。在给药和症状发生之间存在暂时性的分离。它们更多地是由药物而不是其代谢产物引起的。这两种机制都可以同时出现。原因可能包括遗传倾向、年龄、性别、合并疾病、使用其他药物或兴奋剂、身体状况、激素失衡或怀孕。怀孕、使用兴奋剂和营养不良会增加对药物毒性作用的敏感性。 肿瘤治疗中的肝毒性以及影响因素 随着新的治疗选择从传统化疗的细胞毒性作用发展到信号转导抑制、抗血管生成的靶向和免疫治疗，肝毒性病例与之前的情况也大不相同。传统的每3周一次的化疗（细胞毒性）药物给药计划具有较低的肝毒性发生率，除非使用大剂量的烷化剂等药物。激素治疗和持续药物治疗例如靶向治疗和免疫治疗，给人的印象其实是DILI的发病率较前更高。但是各种途径却总是向患者和家属宣传“靶向药物/免疫治疗副作用少、副作用轻”，使得患者和家属受到误导。 但实际上，肿瘤患者人群和治疗有其特殊性，各种因素叠加最终增加了肿瘤患者药物性肝损伤的可能：
尤其在中国肿瘤患者中存在的如下三种情况可能加剧肿瘤药物治疗的药物性肝损伤，或造成监控、诊疗上的困难：
肿瘤药物的肝毒性往往被低估，应该引起患者/家属重视 超过900种药物与肝损伤有关（见LiverTox网站），除了一些已经被广泛研究过的药物，几乎每种处方药都很难排除药物性肝损伤（DILI）的潜在并发症。肝毒性也是限制使用以及停止临床应用的常见原因。根据美国食品药品监督管理局（FDA）的说法，安全性是相关药物退出市场最常见的一个原因，因此在药物上市前的临床实验中，药厂都会通过各种方式降低可能发生的药物性肝损伤的概率。 药物的肝毒性的实际发生率可能很难确定，它通常被低估了。在药品审批过程中，临床试验的小样本、高度选择的患者、以及患者对药物的有限接触、有限的随访等显然给与了诸多限制，不能真正明确药物的肝毒性。正如下图中FDA官员对相关人员的培训材料提及的，药物临床试验有很多缺陷：
但是如果药物获批之后，实际的情况是： 常常超适应征使用（例如获批在肺癌使用的某药物，乳腺癌患者也使用），没有医生的高度监控，使用该药物的患者和临床试验的患者情况差别很大，只有患者的自愿汇报（副作用等）…… 除了药物临床试验因为高度选择性的问题之外，对于个体肿瘤患者，同时服用其他药物、高龄、此前已经长期接受了其他抗癌药物治疗、营养不良等因素的叠加，都大大增加了肝毒性的可能。 我们以本文的药物易瑞沙为例，讲述实际的肝损伤情况。易瑞沙是最早上市的靶向药物之一，因此上市后的真实数据（不是厂家的临床试验数据）还有一些，其他的近期的靶向药物和免疫治疗药物，上市后的肝毒性数据是非常缺乏的。 易瑞沙（吉非替尼）的药物性肝损伤 先看看易瑞沙官方是怎么说的，了解详情点击http://www.。 易瑞沙官网的说明：最常见的副作用AEs（≥10%的发生率），没有发现肝毒性的任何字样，至少没有明说。其实肝毒性不一定会对药物上市造成负面影响，但是在白热化的肿瘤药品竞争中，药厂恨不得武装到牙齿，疗效差不多就谈副作用低，谈生活质量高，总要找出一条自己比较强的。 但是在欧洲药监部门监管下的《IRESSA EU Summary of Product Characteristic/易瑞沙欧盟产品特性小结》里面，肝毒性是非常常见（Very Common）的副作用，如下图所示。 来自中国的真实随访数据如何呢？我们来看易瑞沙临床试验外肝损伤的随访分析数据 为了观察长期应用吉非替尼治疗非小细胞肺癌的药物性肝毒性。Wang Jing等人回顾性分析了101例局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者口服吉非替尼3个月以上的资料。吉非替尼给药的中位持续时间为14个月（3-60个月），平均随访时间为17个月（6-63个月）。研究主要结果如下：
这篇中国人做的回顾性研究，还提及了一个值得注意的现象，即中药的潜在肝毒性。根据几项已发表的研究，中药引起肝毒性的发生率在1.3%到26.8%之间，通常是药物引起肝损伤的第二或第三常见原因。在这个研究中，有一位患者在停止服用中药1周后，肝脏功能从III级肝毒性恢复到正常。该研究反映了长期服用吉非替尼患者的相对实际情况，因为大部分老年患者可能需要同时服用药物治疗其慢性共病，并且许多中国患者在抗肿瘤治疗中倾向于使用中药。 作者认为，长期接受吉非替尼治疗导致的肝毒性是一个常见的不良事件，大多数病例表现为转氨酶升高，特别是对于持续时间超过14个月的队列，发生率可能随给药时间延长而增加，长期服用吉非替尼的患者的肝功能应定期密切监测，并减少同时用药，尤其是那些具有潜在肝毒性的药物（如中药），在吉非替尼的用药过程中非常重要。大多数肝毒性患者肝功能正常，不必停用吉非替尼。 这里多说一句，不少我国的肿瘤患者都吃下可能成吨的中药，而因此导致的肝损伤是值得关注的。实际上有经验的临床肿瘤医生，碰到患者药物性肝损伤，必问的就是“有没有吃中药？”。关于中药导致的肝损伤，最新发表的研究显示：传统中草药和保健品是最大的导致药物性肝损伤的单一因素（26.81%）。这是对2012-2014年间308家医院的25927名药物性肝损伤患者的大规模回顾性分析后得出的结论。 因此，我们可以发现，肿瘤患者以及肿瘤治疗的特殊因素会叠加，增加患者肝损伤的实际发生概率，这些因素包括老年、营养不良、长期服用/接受靶向治疗/免疫治疗、中药等等。 药物性肝损伤的预防和应对管理 无法准确预测哪个患者可能会出现药物性肝损伤，同样分子结构不同厂家的药品，同一个患者的肝毒性反应都可能不同，因此对于肿瘤患者药物性肝损伤的大致建议如下： 1、评估自己的情况，并告知医生详细的病史： 药物相关性肝损伤目前多通过排他性诊断确定。即排除其他疾病、外伤、环境等因素引起的肝损伤可能，结合患者用药史及临床症状与检查，确定是否药物所导致。因此，肿瘤药物性肝损伤的确诊很大程度上依赖于患者治疗信息的完整性及可靠性。 对于长期在同一个肿瘤医生出接受药物治疗和患者而言，这种诊断相对容易。但是如果换医生或自行使用印度等地购买的药物时，如怀疑肝损伤，应告知医生详细病史，包括肝炎病史，输血史，饮酒史和用药史（包括近期服用的药品名称、用药疗程、具体的服药时间和剂量、出现症状）或生化指标异常情况等。 2、周期性进行血检，检测肝肾功能，这个检测不贵（医保可以报销），出结果也很快。检测频率建议如下，但具体以主治医生意见为主： 使用一种新的靶向药物/免疫治疗药物早期，建议每周或每两周验一次血查肝功能。如果结果没有异常，可在3-6个月后该换到每个月验一次血查肝功能即可。 3、患者和家属应警惕与药物性肝损伤有关的症状： 腹部不适、腹痛、全身乏力、黄疸（皮肤和眼睛发黄）和瘙痒。在肿瘤患者中，有时更难将其他非特定的体征和症状联系起来，如恶心、呕吐、厌食、发烧和皮疹。 但是这些症状只是辅助判断，很多潜在性肝损伤的患者是没有症状的，肝脏自身是有修复功能的，但有修复功能不代表不会受损。应规范的进行肝功能监测。 4、建议在靶向药物或免疫治疗药物或放化疗期间避免一切可能加重肝损伤的其他因素：例如停止服用中药（包括偏方），不喝酒等。 5、保肝、停药、换药、降低剂量等应对处理： 一旦对某一特定患者诊断出药物性肝损伤，应停止使用疑似肝损药物。极少数抗肿瘤药物有肝毒性的特殊治疗方法：如地塞米松的预用药能降低烷化剂肝损伤的发生率，高剂量的皮质类固醇和霉酚酸酯莫菲特被用于免疫介导的肝炎（CTLA-4和PD-1阻断抗体），降纤肽钠最近已被批准用于造血干细胞移植后的肝窦梗阻综合征（SOS）。 保肝药物选择和联合用药的一般原则是：
一般而言，轻度肝毒性患者可以继续接受靶向或免疫药物治疗。临床处理包括肝保护药物、减少合并用药（如中药、提高免疫力药物、抗生素和感冒药）和加强监测。相比之下，严重肝毒性的患者则暂时停止使用靶向药物/免疫治疗等。如果可能，也应停止使用任何其他具有潜在肝毒性作用的药物，应仔细考虑药物与药物相互作用的可能性及其对肝脏的影响。直到肝功能在肝保护药物治疗后恢复到I级或正常水平。 如果出现严重的肝损伤，为了控制肿瘤，也可以考虑换其他的药物；在没有其他药物可换而该药尚未出现耐药性的时候，降低药物剂量可能也是一个选择。具体请咨询有经验的肿瘤医生。 药物基因组学在不久的将来可能有助于预防肝毒性。在药物性肝损伤I后，大多数患者可以恢复。虽然恢复也需要时间，恢复过程也受多个因素影响。 解读日本医生的意见 看到这里，想必大家也理解了日本医生的建议。主要是基于肿瘤控制和肝损伤的综合考虑：没有人能够预测Z女士换药之后肝毒性情况，也无法预知换一种药物对肿瘤的控制情况。但是根据目前的肝功能指标来看，ALT整体是持续下降的，肝损伤在1级，属于轻度损伤。继续目前治疗方案可能是最稳妥的选择。但如果AST和ALT数值持续超过150，则建议更换靶向药物。 Z女士过往指标如下：
150这个数值是转氨酶（ALT和AST）正常值上限的3倍以上了，通常认为持续超过3倍正常值上限ULN的话，药物性肝损伤是不可逆的，会极大影响肝脏的功能，因此日本医生建议到达150这个值的时候换药。 为什么日本医生给出明确建议，中国医生没有？
Reference： https://livertox./Severity.html Jingjing Wang et al, Observation of hepatotoxicityduring long-term gefitinib administration in patients with non-small-cell lungcancer, doi: 10.1097/CAD.0000000000000323 BożennaKarczmarek-Borowska et al, Hepatotoxicity of molecular targetedtherapy, doi: 10.5114/wo.2014.43495 Tao Shen et al, Incidenceand etiology of drug-induced liver injury in Mainland China, Gastroenterology (2019), doi: https:///10.1053/j.gastro.2019.02.002. 欢迎个人转发朋友圈。本信息仅供参考不做诊疗指南，疾病诊治请咨询主治医生。 |
|
|
