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肺癌治疗在过去10年中发生了转变。进入2010年以后，肿瘤内科专家不再忽视肺癌的组织学类型，对EGFR敏感突变的检测越来越有兴趣。同年，发表了第一份报告，表明非小细胞肺癌（NSCLCs）的亚组对靶向治疗有着较好的治疗反应。这仅仅是开始，我们还看到了EGFR阳性和ALK阳性肺癌的治疗方案在不断改进之中，并且涌现出越来越多的新型驱动突变及与之相配对的靶向药物，靶向治疗不仅带来惊人的治疗效果，而且耐受性也非常好，受益者能够接受长期治疗，从而使肺癌死亡率在过去10年中持续下降。我们最近调查了肺癌免疫疗法中最重要的进展，这些发展促成了这一转变。在此，我们提出过去 10年间靶向治疗进展中的 Top 5。 一、针对新老靶点，都有新型靶向药物问世 在过去十年中，靶向治疗从针对EGFR和ALK靶点逐步扩展到其他6种可治疗的突变 — RET、BRAF、ROS1、MET exon 14、NTRK和KRAS，并以其足够强的数据而被纳入NCCN指南。虽然已有几种药物尝试用来治疗RET融合，包括范德他尼、卡博替尼和舒尼替尼，但由于毒性和有限的PFS（2.5-3个月）而影响了它们的临床应用。我们现在有两种有较好疗效和高度选择性的RET抑制剂：pralsetinib 和 selpercatinib。这些药物已被证明是安全的和耐受性好，反应率也很高，即使曾经反复治疗过的和发生脑转移的患者也有不错的疗效。我们有理由相信它们将很快成为治疗RET-重排肿瘤患者的新型靶向治疗药物。克唑替尼仍然是ROS1融合患者的选择。恩曲替尼(Entrectinib)是一种新型酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，在ROS1和NTRK融合的肿瘤也有较好活性，已获得美国FDA的批准。BRAF突变的一线靶向治疗，抗MEK和BRAF的联合用药已获得了批准。至少有两种制剂（tepotinib和capmatinib）在MET基因14外显子突变患者的临床试验中表现出较好活性和良好耐受性，有望在上市后成为一线治疗药物。拉罗特尼(Larotrectinib)和恩曲替尼（entrectinib）也是治疗NTRK融合患者的高度活性药物。随着新出现靶点，如 EGFR exon 20 和 HER2进入视野，希望在今年的10年里仍能保持这种不断发现新型驱动突变及其靶向药物的趋势。二、当组织不足时，可以进行敏感而可靠的血浆检测。 最近的研究表明，将基于血浆的一组基因的测序纳入常规临床诊断，能帮助更多的NSCLC患者接受基于分子检测结果的精准治疗。分子检测在NSCLC中至关重要，因为新发现的、可以进行靶向治疗的驱动基因突变在不断增加，并且还知道免疫疗法在突变阳性患者中的疗效并不理想。组织检测也时常面临多种挑战，基于血浆的方法是一种新兴的非侵入性检测方案，周转时间短。我们从回顾和前瞻性的报告中了解到，虽然液体活检目前不能完全取代组织检测，但是，当组织检测遇到困难时，它应该被认为是一种可行的替代方案。三、探索已久的针对KRAS突变NSCLC的活性药物终于出现。 作为NSCLC最常见的突变，KRAS 占所有 NSCLC的 25%-30%。这就是为什么它长期以来一直被视为 NSCLC靶向疗法的圣杯。在美国临床肿瘤学会2019年年会上，我们看到了关于AMG 510 (一种新型KRAS G12C特异性TKI）的令人振奋的数据，在一组为数不多的初治患者中的反应率高达50%，令人鼓舞！我们随后又在世界肺癌会议上看到了最新数据的报告。在这 34名患者中，疾病控制率高达 96%，总体反应率为 48%。这项研究很快引起了高度关注，由于入组迅速，很快进入研究的剂量扩展阶段。PFS究竟有多长还有待观察。然而，在今后的10年里，我们比以往任何时候都更有理由对 KRAS突变的靶向治疗保持乐观态度。四、新型靶向药物在EGFR和ALK抑制剂发生获得性耐药后仍有疗效。 在第一次报告ALK易位是一个靶向突变后不久，使用第一/二代EGFR TKIs（吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼）和ALK特异性TKIs（克唑替尼）成为这些基因改变患者的标准治疗。虽然NSCLC的治疗范式发生了转变，但我们很快就面临了TKI耐药的挑战。在深入了解这些耐药机制后，科学家们开发出了有效的第三代TKIs。AURA试验评估了AZD9291（现为取名为奥希替尼）对EGFR T790M突变患者的疗效，T790M是使用第一代TKI治疗后最常见的耐药机制。奥希替尼在二线或多线治疗中的反应率为62%，疾病控制率达到了90%。这些结果很快让奥希替尼在T790M突变的NSCLC患者的二线治疗得到了FDA批准。同样，我们发掘到了第一代和第二代ALK TKI耐药的分子机制，从而开发出了包括塞瑞替尼、阿来替尼和布加替尼的新一代靶向药。五、 第三代TKI对中枢神经系统转移灶有较好的疗效。随着不断地研发出更易透过血脑屏障中的新制剂，新一代靶向药物在控制和预防CNS转移方面取得不错的成就。FLAURA、ALEX和 ALTA-1L试验分别把奥希替尼、阿来替尼和布加替尼用于发生驱动突变的NSCLC患者，显示出了比第一代 TKI 具有显著的优越性。在初治的患者中疗效超过了一代药物，加上较小的毒性和患者能较好地耐受，使它们成为一线治疗的优选选用药物。因具有显著的颅内活性而让新一代药物锦上添花，化解了老一代EGFR和ALK靶向药物治疗过程中发生CNS转移这一重大难题。展望未来 由于在过去的10年里靶向治疗取得如此多的骄人成绩，我们自己会期待新型药物的单用或与其他疗法联合将继续推进该领域的发展。鉴于靶向治疗的清单在不断加入新的驱动突变和相应的靶向药物，也越来的基因和相应的检测推向临床，NSCLC有一组靶向药物和相应的基因检测，为了提高检测效率，越来越多的单位利用NGS同时测序包含多各种驱动基因，随着NGS的深入广泛开展，必将推动分子肿瘤学的进入一个新的时代。译自：https://www. ( 5 Key Targeted Therapy Advances for Lung Cancer ) 
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