结直肠癌发病趋于年轻化，超半数可预防，筛查和监测降低发病率和死亡率

结直肠癌（CRC）的发病率和死亡虽高居各种癌症前位，但一半以上病例通过调整风险因素可降低发病率，通过正确筛查和随访可降低死亡率。近日，《2020美国结直肠癌统计报告》在神刊CA（A Cancer Journal for Clinicians，影响因子223.7）发布，其结果具有一定借鉴意义。报告显示，近期CRC发病率和死亡率持续下降多局限于年龄较大患者，种族和地域差异仍然存在，在所有的CRC病例和死亡中，超过半数可归因于可改变的风险因素，如吸烟、不健康饮食、饮酒过多、缺乏运动和体重超标，因此是有可能预防的。筛查和监测可以降低CRC的发病率和死亡率，而筛查在45~54岁或有CRC家族史但没有医疗保险者中很低。鼓励健康的生活方式和确保所有人公平获得高质量的医疗保健可减少CRC差异，还需阐明中青年CRC发病率上升原因，为缺少有效治疗的患者制定更先进的治疗。

2020年CRC新发病例和死亡病例

预计2020年，美国将有147950例新诊断CRCs，包括104610例结肠癌和43340例直肠癌，17930例患者＜50岁（12%）。约有53200例CRC死亡，其中＜50岁的3640例（7%）。

发病率与死亡率

2012~2016年，每年的年龄-标准化CRC发病率38.7/10万，2013~2017年，死亡率13.9/10万（图1）。发生率随年龄迅速增加，50岁之前每5年增加1倍，55岁后每5年增加30%（图2）。但55~59岁人群较50~54岁人群只增加15%，部分源于50~54岁人群的发病率受到首次CRC筛查和常见癌症检测的影响，筛查效应表现为单一年龄的发病率增加，即50~51岁人群发病率高于52~55岁人群。

图1 CRC的发生率（2012~2016）和死亡率（2013~2017）

图2 年龄特异性的CRC发生率

由于老年发病率下降，年轻人发病率上升，CRC患者整体迅速年轻化，中位诊断年龄从1988~1989年的72岁降至2015~2016年的66岁，直肠癌中位诊断年龄（63岁）低于结肠癌（69岁），黑人（64岁）低于白人（68岁）。总发病率最高的是近端结肠癌，最低的是远端结肠癌，反映了人群肠癌的解剖分布，50%≥65岁人群的CRC主要发生在近端结肠，＜50岁人群直肠癌最常见（37%），其次是远端结肠癌（25%）。

1. 性别差异

男性（4.4%）女性（4.1%）罹患CRC的终生风险相似，但女性预期寿命更长，因此男性发病率高出31%。直肠癌的这种差异最大[男女发病率比（IRR），1.62]，近端结肠癌最小（IRR，1.07），一定程度提示女性近端肠癌高于男性（45%和36%）。这些差异以及位置特异性的临床、生物学和分子特征差异表明，不同解剖部位的发病机制不同。性别差异也随年龄发生变化，＜45岁人群男女发病率相当，55~74岁人群男性高于女性40%~50%，原因不清，一定程度反映了风险因素的累积曝露，可能是性激素以及风险因素间复杂的相互作用所致。

2. 种族/民族差异

CRC发病率和死亡率因种族/民族不同而有很大差异，图3中5个主要种族/民族中，非西班牙裔黑人（简称黑人）发病率最高，美洲印第安人/阿拉斯加土著（AI/AN）紧随其后，亚裔美国人/太平洋岛民（API）发病率最低。2012~2016年，黑人发病率（45.7/10万）较非西班牙裔白人（NHW，38.6/10万）高约20% ，较API（30.0/10万）高50%。2013~2017年，黑人CRC死亡率（19.0/10万）较NHW（13.8/10万）高40%，是API（9.5/10万）的2倍。

图3 不同种族/民族CRC的发生率（2012~2016）和死亡率（2013~2017）

种族差异原因复杂，很大程度反映了风险因素和卫生保健可及性的差异，源于黑人较低的社会经济地位，不能及时筛查随访，不能进行高质量结肠镜检查，导致了更高的发病率和死亡率，癌症本身特征上的差异，如分级、组织学和解剖部位的不同可能与死亡率差异相关。

广义的种族/民族群体中，CRC负荷也有很大差异，男性API CRC总发病率较男性NHW低25%，但日本男性则高出23%，美国AN的CRC发病率（89/10万）和死亡率（40/10万）最高，其中黑人更是翻倍。20世纪70年代后，CRC一直是AN最常见癌症，原因不清，可能与更多风险因素相关，如饮食中动物脂肪含量高而水果/蔬菜含量低、维生素D缺乏、吸烟、肥胖和糖尿病；此外，AN有很高的幽门螺杆菌患病率，该菌可能与CRC风险相关；另有研究显示，较低的CRC筛查率、效力有限的粪便筛检和不能长期随访阳性结果也是可能的原因。AI/AN是唯一CRC死亡率没有下降的种族/民族。

3. 地区差异

全球CRC发病率的变化反映了生活方式对癌症发生的巨大影响。在美国，CRC风险因素、获取高质量卫生保健和筛查的差异，导致了CRC的地域差异。西部CRC最低，阿巴拉契亚、南部和中西部部分地区最高。发病率从犹他州29.7/10万到肯塔基州49.2/10万，死亡率从康涅狄格州11.0/10万、犹他州11.2/10万到密西西比州18.3/10万。通常，黑人和白人的地域分布模式相似，尤其是死亡率，突显社会经济地位对种族癌症差异的更大影响。

发生率与死亡率趋势

1.发生率趋势

1975~1980年代中期，CRC整体发病率增加，其后开始下降（图4），2000年之前下降是由于风险因素改变和CRC筛查增加，2000年后的加速下降反映了结肠镜筛查的快速传播，与医疗保险扩大结肠镜筛查覆盖人群有关。2000年后，≥65岁人群CRC发病率持续快速下降，2011~2016年每年下降3.3%，其中远端结肠癌（每年4%）和局限期疾病（每年5.4%）下降最快，NHW、黑人、API和西班牙裔每年下降约4%，AI/ANs为2%。

图4 男女CRC发生率和死亡率趋势

2000年后，50~64岁人群CRC发病率每年2%~3%的下降趋势在近年发生逆转，2011~2016年每年增长1.0%，类似于＜50岁人群的趋势，可能反映了1950年后出生人群由于高龄生产带来的疾病风险增加，这种现象称为出生队列效应。1990年代中期后，＜50岁人群发病率一直在上升，主要是直肠癌增加所致。2012~2016年，结肠近端、远端及直肠癌每年均上升1.8%，总发病率每年上升2.2%，发病率增加仅限于晚期疾病，以NHW（每年2%）和AI/AN（每年2.2%）最为显著,黑人（每年0.5%）和API（每年0.4%）增加较少，仅限于直肠癌。许多高收入国家里，＜50岁人群的CRC发病率正在增加，早发性CRC增加的原因不清，可能源于饮食和其他生活方式的改变。

2. 阑尾癌

既往一直将阑尾恶性疾病归入结肠肿瘤。但越来越多数据表明，这类罕见肿瘤（2012～2016年发生率1.3 / 10万/年）在组织学、分子结构和临床特征、治疗反应方面均与CRC不同。2010年，AJCC首次将阑尾癌从CRC中分离，并增加了新分类阑尾类癌。与此同时，WHO将阑尾高分化神经内分泌肿瘤由交界性恶性定义为恶性。

分类的改变以及先进成像技术的应用使得阑尾癌发病率急剧增加，特别是年轻成人。2012~2016年，≥50岁者每年增加9%~10%，＜50岁者每年增加24%，年轻患者增加可能部分反映了阑尾切除术时的偶然诊断，其中80% ＜50岁。2016年，约40%的阑尾恶性癌患者＜50岁，其中2/3类癌，只有5%是非粘液腺癌。因此，在追踪CRC发病率，特别是年轻患者的发病率时，排除阑尾癌越来越重要。2012~2016年，＜50岁人群CRC发病率年变化百分比4.3%（包括阑尾癌），不包括阑尾癌时2.2%。

3.死亡率趋势

1947年后女性CRC死亡率开始下降，男性1980年后开始下降（图4），这种差异可能反映了可变风险因素曝露导致趋势上的性别差异，过去30年，男女死亡率下降趋势相似。截至2000年，死亡率下降归因于治疗的改善（12%）、CRC风险因素模式的改变（35%）和筛查（53%）。由于2000年后结肠镜检查的急剧增加，筛查可能在最近趋势中发挥了更大的作用。21世纪前10年，CRC死亡率以每年3%的速度迅速下降，2012~2017年下降至每年1.8%，可能反映了筛查使用率的增长放缓和首次检测率的下降。

CRC死亡率下降开始得较早，最初白人比黑人下降得更快，导致1980~2005年种族差异扩大，黑人死亡率几乎高出白人50%，反映了发病率趋势的差异以及黑人CRC筛查进展缓解。过去10年中，黑人和白人的死亡率差异开始缩小，因为白人死亡率下降减缓，而黑人无显著变化。拉美裔和API的死亡率下降更缓慢，2000/2001~2017年每年下降1.8%，AI/AN自1990年后一直保持不变。

CRC死亡模式也因年龄而异，高龄人群死亡率下降迅速，年轻人群下降趋缓。2008~2017年，≥65岁人群死亡率每年下降3%，50~64岁人群每年下降0.6%，而＜50岁人群则每年增长1.3%，2004年NHW的增幅达2%。黑人50~64岁（每年1.5%）和≥65岁（每年3.5%）人群死亡率下降。

CRC筛查

如前所述，CRC发病率和死亡率趋势一定程度上反映了CRC的筛查。根据NHIS数据，≥50岁人群进行筛查的比例从2000年的38%上升到2018年的66%，并随年龄增长而变化，如2018年50~64岁人群筛查率61%，≥65岁人群71%，自2000年后的每次调查中，这两个年龄段均相差10%。进一步年龄分层显示，＜65岁人群的筛查率较低，50~54岁人群筛查率2018年只有48%，55~64岁人群筛查率68%。与筛查率较低相关的特征包括美国居住＜10年（26%），缺少医疗补助保险（30%）或医疗救助（53%），亚裔（55%）。此外，筛查在各个州也有很大不同。

＜40岁人群的CRC筛查数据匮乏。2018年45~49岁人群筛查比例20.7%。CRC检查模式似乎并不能解释早发性CRC的增加，尤其是早发性CRC以晚期疾病为主。2000~2018年40~44岁成人结肠镜检查率稳定于3%，而45~49岁人群从2000年的9%下降至2010～2013年的6%，2018年增至8%，最近的上升可能部分反映了ACS新的CRC筛查推荐，即普危45~50岁人群应进行筛查，有腺瘤家族史或一级亲属CRC病史的高危个体建议从40岁开始筛查。一项研究发现，40~49岁有家族病史人群中，只有不到40%人群接受了筛查。

生存与分期分布

截至2019年1月1日，超过150万美国人有CRC病史，诊断时分期是最重要的生存预测指标，CRC的5年生存率从局限期的90%到晚期的14%（图5）。可能是直肠癌易早期出现症状，因此局限期诊断略高于结肠癌（38% 和36%），部分解释了直肠癌更高的5年生存率（67%和 63%），其他与晚期相关的因素包括社会经济地位低、黑人和年轻。

图5 按照年龄和种族的CRC 5年生存率（2009～2015）

1.种族/民族差异

所有种族/民族中，黑人最可能诊断为晚期CRC （25%，NHW和API为20% ），5年生存率最低（60%，API 68%，NHW 66% ）（图5和6）。这些差异很大程度上由社会经济不平等造成，这种不平等导致早期发现和及时高质量治疗的差异。治疗可及性与诊断时分期直接相关，诊断分期在种族/民族生存差异中起着最大作用。最近一项全国性研究发现，超过一半黑人和白人生存差异与保险状况差异相关，1/4与癌症特征差异相关。值得注意的是，局限期CRC的5年生存率在各种族/民族中相似（图5）。同样，诊断后开始治疗的时间和辅助治疗后复发时间在平等治疗的黑人和白人中相似，尽管黑人总生存较短，这些均提示治疗外的影响因素。因此，从预防到早期发现、临床研究参与和个体化治疗，全程都要平等，这样才能消除种族差异。

图6 按照年龄和种族的CRC分期分布（2012～2016）

2.年龄差异

＜50岁CRC患者的5年生存率高于年龄较大相同分期患者（图5），但诊断时分期较晚患者的总生存与50~64岁患者相似（68%和69%）（图6）。＜50岁患者中约26% CRC诊断时即为晚期，50~64岁患者中23%，≥65岁患者中19%，≥65岁患者生存率最低，因为早期诊断优势被与年龄相关的劣势抵消。与年轻患者相比，年龄较大患者接受积极治疗的可能性较小。

3.趋势

CRC的5年生存率从1970年代中期的50%增加到2009~2015年的64%，这些增长反映了治疗改善、成像技术进步和早期筛查的作用。尽管2000年后筛查迅速普及，但局限期病例的比例仅略有上升，从1990年代中期的34%上升到2012~2016年的36%。

近几十年，转移性疾病治疗的进展使患者的生存率有所提高，晚期疾病患者的2年生存率从1990年代中期的21%上升到2009~2015年的37%，其中直肠癌2年生存率从22%上升到41%，结肠癌从21%上升到36%。尽管各个种族和年龄的人群均有获益，但白人和非老年患者获益最显著。KRAS、NRAS或BRAF突变晚期CRC以及近端CRC的预后较差，主要是对靶向药物缺乏反应和疾病更具侵袭性。

参考文献

SIEGEL RL，MILLER KD，JEMAL A，et al. Colorectal Cancer Statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020. DOI：10.3322/caac.21590.