|
本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2020年4期340-348页 DOI：10.19538/j.fk2020040113 作者：卢淮武，霍楚莹，许妙纯，林仲秋 作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院妇产科，广东 广州 510120 通讯作者：林仲秋，电子信箱：lin-zhongqiu@163.com 1 2020 NCCN指南主要更新 2 卵巢上皮性癌/输卵管癌/原发性腹膜癌手术原则 2.1 总原则 （1）推荐由妇科肿瘤医生完成手术。（2）绝大多数选择开腹手术，下腹正中直切口可用于全面分期手术、初始和间歇性减瘤术（IDS）或再次减瘤术。（3）微创手术应由有经验的医生施行，可考虑用于经选择的早期疾病，评估初治和复发患者能否达到满意减瘤术，经选择的间歇性减瘤术，减瘤术不理想者须中转开腹。（4）术中冰冻病理检查有助于选择手术方案。（5）术前说服考虑腹腔化疗的患者放置输液港。 2.2 手术记录 手术记录必须包括以下内容：（1）描述减瘤术前盆腔、中腹部、上腹部原发疾病的范围。（2）描述减瘤术后残留病灶的数量。（3）描述完整或不完整切除，如果不完整切除，记录病灶的大小和数目。注明是粟粒状病灶还是小病灶。 2.3 初治局限于卵巢或盆腔的浸润性卵巢上皮性癌手术步骤 尽最大努力切除盆腔所有肿瘤组织并评估上腹部或腹膜后的隐匿性病灶。（1）进入腹腔后，抽吸腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查。（2）对腹膜表面进行全面诊视，可能潜在转移的腹膜组织或粘连组织都要切除或病理活检；如果没有可疑病灶，则行腹膜随机活检并至少包括双侧盆腔、双侧结肠旁沟、膈下等部位（也可使用细胞刮片进行膈下细胞学取样和病理学检查）。（3）切除子宫和双附件，尽力完整切除肿瘤并避免肿瘤破裂。（4）期望并符合保留生育功能指征的患者，可考虑行单侧附件切除术或切除双侧附件保留子宫。（5）切除大网膜。（6）全部切除下腔静脉和腹主动脉表面及两侧的主动脉旁淋巴结，上界至少达到肠系膜下动脉水平，最好达到肾血管水平。（7）切除盆腔淋巴结时最好包括髂内、外、髂总血管表面和内侧淋巴结和闭孔神经上方的淋巴结。 2.4 初治累及盆腔和上腹部浸润性卵巢上皮性癌手术步骤 尽最大努力切除所有盆腔、腹部和腹膜后肿瘤病灶。满意减瘤术标准为残余肿瘤病灶直径＜1 cm，尽量达到无肉眼残留病灶。（1）取腹水进行细胞学检查。（2）切除肿瘤累及的所有大网膜。（3）切除能够切除的肿大或者可疑淋巴结；临床阴性的淋巴结不需要切除。（4）盆腔外肿瘤病灶≤2 cm者（即ⅢB期）必须行双侧盆腔和主动脉旁淋巴结切除术。（5）为达到满意的减瘤术，可根据需要切除肠管、阑尾、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管及剥除膈肌和其他腹膜。（6）减瘤术后残余小病灶的卵巢上皮性癌或腹膜癌的患者是腹腔化疗的适应证，可以考虑在初次手术时放置腹腔化疗导管。 2.5 侵袭性卵巢上皮性癌新辅助化疗后间歇性减瘤术 间歇性减瘤术也须尽最大努力达到最大的减瘤效果，尽力切除腹部、盆腔和腹膜肉眼可见的病灶。（1）新辅助化疗首选3~4疗程，也可以根据妇科肿瘤医生判断进行4～6疗程，反应良好或者疾病稳定者可以接受间歇性减瘤术。手术时机并没有前瞻性证据，可根据患者个体因素而定。（2）Ⅲ期患者接受间歇性减瘤术后可以考虑使用顺铂（100 mg/m2）腹腔热灌注化疗。（3）必须探查所有腹膜表面，任何可疑潜在转移的腹膜组织或粘连都必须选择性的切除或活检。（4）必须切除大网膜。（5）切除可以切除的可疑和（或）增大的淋巴结。初次诊断时疑有潜在转移可能的淋巴结即使无可疑或增大也必须切除。（6）为达满意的减瘤术，可根据需要切除肠管、阑尾、剥除膈肌、腹膜、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管和（或）远端胰腺。 2.6 针对BRCA/遗传性乳腺癌-卵巢癌（HBOC）综合征患者的降低患卵巢癌风险的附件切除术方案 无更新，参见本刊2019年第5期《2019 NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南》解读。 2.7 特殊情况 2.7.1 保留生育功能手术 希望保留生育功能的早期患者或者低风险恶性肿瘤（早期卵巢上皮性癌、低度恶性潜能肿瘤、生殖细胞肿瘤或恶性性索间质细胞瘤）可行保留生育功能手术，即行单侧附件切除术或双侧附件切除术，保留子宫。有临床指征建议转诊至生殖内分泌专家进行咨询评估。需进行全面的手术分期以排除更晚期疾病。临床明确的儿童/青春期早期生殖细胞肿瘤可以不切除淋巴结。 2.7.2 黏液性肿瘤 原发卵巢浸润性黏液肿瘤并不常见。必须对上下消化道进行全面评估以排除消化道转移癌。怀疑或确诊黏液性卵巢肿瘤的患者需切除外观异常的阑尾。正常阑尾不须切除。 2.7.3 卵巢低度恶性潜能（LMP）肿瘤 淋巴结切除术可能提高分期，但并不影响总体生存率。大网膜切除和腹膜多点活检可使近30%患者提高分期并可能影响预后。 2.7.4 复发患者二次减瘤术 初次化疗结束后＞6～12个月，病灶孤立可以完整切除，无腹水可考虑二次减瘤术。鼓励患者参加临床试验评估二次减瘤术是否能真正获益。 2.7.5 辅助性姑息手术 对接受姑息治疗的晚期卵巢癌患者，如有可能需要行以下辅助性手术：腹腔穿刺术/留置腹膜透析导管，胸腔穿刺术/胸膜融合术/胸腔镜检查/留置胸导管，放置输尿管支架/肾造瘘术，胃造瘘术/放置肠道支架/手术缓解肠梗阻。 3 病理诊断原则 4 全身治疗原则 4.1 总原则 （1）鼓励卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者在诊断和治疗中都参与临床试验。（2）推荐化疗前，确保患者的一般状态和器官功能可耐受化疗。（3）任何初始治疗前，所有可疑ⅢC或Ⅳ期卵巢上皮性癌患者开始治疗前必须由妇科肿瘤专家评估，决定能否进行初次减瘤术（PDS）。有生育要求需要行保留生育功能手术者必须转诊至合适的生殖专家。讨论系统治疗的目标。（4）可考虑使用头皮冷却减少接受脱发率高的化疗方案患者的脱发。（5）应密切观察和随访化疗患者，及时处理化疗过程中出现的各种并发症。化疗期间监测患者的血常规及生化指标。需要根据化疗过程中出现的毒性反应和治疗目标对化疗方案及剂量进行调整。（6）化疗结束后，需要对治疗效果、后续治疗及远期并发症的可能性进行评估。（7）部分NCCN 协作单位已开展化疗药物敏感试验和一些其他分子标志物检测，在多种等效化疗方案中选择化疗方案。但目前的证据尚不足以替代现行的标准化疗方案（3类证据）。 4.2 初治卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌化疗原则 （1）须告知患者有多种化疗方式可供选择，包括静脉化疗、静脉联合腹腔化疗以及临床试验。（2）须告知联合静脉和腹腔化疗的毒性反应大于单纯静脉化疗，骨髓抑制、肾脏毒性、腹痛、神经毒性、消化道毒性、代谢系统毒性和肝脏毒性的发生率和（或）严重程度会更明显。（3）选择顺铂腹腔化疗和紫杉醇腹腔化疗/静脉化疗的患者肾功能必须正常，对腹腔/静脉化疗方案的后续毒性有良好的耐受性，同时不能存在化疗过程中会明显恶化的内科疾病（如既往存在神经病变）。（4）每次使用顺铂前后都必须进行水化，通过足够的静脉补液来减少肾毒性。每一疗程化疗结束后，必须对患者进行仔细检查以明确是否存在骨髓抑制、脱水、电解质紊乱、重要器官毒性反应（如肝脏和肾脏）和其他毒性反应。患者化疗结束后常需在门诊接受静脉补液以防止或治疗脱水。（5）在指南最后的讨论章节中，附有原始参考文献，可参照这些文献来详细了解化疗的毒性反应、化疗药物的剂量、给药方式、疗程数和剂量调整方法。 4.3 新辅助化疗原则 （1）需参考原发肿瘤的病理类型以及对初次化疗的潜在反应评估是否采用新辅助化疗。（2）任何用于Ⅱ～Ⅳ期的静脉化疗方案都可以用于间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）前的新辅助化疗。（3）在IDS之前使用包含贝伐单抗的方案必须慎重，因为其会影响术后伤口的愈合。如果使用含贝伐单抗的新辅助化疗方案，必须在IDS前至少6周停用贝伐单抗。（4）新辅助化疗和IDS后可以选择推荐用于高级别浆液性癌的任何静脉化疗或腹腔/静脉化疗方案。（5）新辅助化疗和IDS后使用腹腔化疗的数据有限。下列是另1个腹腔化疗方案：紫杉醇135 mg/m2 静脉滴注＞3 h，第1天；卡铂 AUC 6 腹腔化疗，第1天；紫杉醇 60 mg/m2 腹腔化疗，第8天。（6）推荐IDS前后总共完成至少6疗程化疗，包括在IDS之后至少3疗程。如果化疗后疾病为稳定状态且对化疗耐受，化疗总疗程可以超过6疗程。 4.4 复发性卵巢癌、输卵管癌与腹膜癌的化疗原则 4.4.1 必须告知患者 1）可参加的临床试验，各种治疗方法的风险和益处，这些利弊与患者先前接受化疗线数相关。（2）患者目前的一般状况、重要器官的功能状态和既往化疗已导致的毒性反应。如有必要，应与患者讨论姑息治疗可能是另一种可选择的治疗方案。 4.4.2 推荐所有复发或未控患者 在开始治疗前进行肿瘤分子检测，使用最近获得的肿瘤组织在临床检验改进修正计划（CLIA）批准的机构中进行。至少包括BRCA1/2，MSI或dMMR。可考虑行HRD检测。其他肿瘤体细胞检测项目由医生根据FDA批准的肿瘤特异或肿瘤未知状态的可选择靶向治疗而定。 4.4.3 既往使用过铂类药物者 再次联合使用铂和任何骨髓毒性药物，其骨髓抑制发生率更高。 4.4.4 已多次使用卡铂和（或）顺铂 患者发生致命性过敏反应的风险会增加。因此，有必要告知患者发生过敏反应的风险、症状和体征；如果发生过敏反应，应由有处理过敏反应经验的医生在有条件提供必要医疗设备的医院进行。 4.4.5 医生应熟知化疗药物的代谢方式 根据化疗药物的代谢方式（是否通过肝脏或肾脏进行代谢），确定患者适合使用某种药物（如合格的肝肾功能）。 4.4.6 医生必须熟悉药物不良反应 及时处理以及适当的减量。 4.4.7 医生需要与患者及其家庭医生讨论制定治疗方案 包括所选择的化疗方案、毒性反应和潜在获益。对患者宣教包括降低并发症严重程度和持续时间的预防措施。 5 化疗方案 6 药物反应的处理 7 分期 8 各类型卵巢癌的处理原则 8.1 卵巢上皮性癌 8.1.1 诊断 发现盆腔可疑包块和（或）腹水、腹胀和（或）其他明显恶性相关症状的患者，在行腹部/盆腔体格检查后行超声和（或）腹部/盆腔CT、MRI或PET-CT、必要的实验室检查和肿瘤标志物测定，包括CA125、HE4、ROMA指数、CA199、CEA、抑制素、AFP、β-hCG和LDH。胸部影像学检查是必需的。拟诊早期卵巢癌应避免细针穿刺进行诊断，以防止肿瘤破裂导致肿瘤腹腔内播散。对于晚期巨块型不适合手术患者，细针穿刺术是获得明确病理诊断的必要手段。必须排除来源于胃肠道、子宫、胰腺肿瘤和淋巴瘤。同时排除卵巢良性病变和非卵巢病变。了解家族史。 8.1.2 初始治疗 包括规范的手术分期、减瘤术，大部分患者术后需要化疗。希望保留生育功能的年轻患者，ⅠA期可行患侧附件切除 全面分期手术；ⅠB期可行双侧附件切除（保留子宫） 全面分期手术。不需保留生育功能的患者，行全子宫双附件切除 全面分期或减瘤术。术后进行胚系和体细胞BRCA1/2和HRD检测及相应的辅助治疗。身体状态不适合立即手术或初次减瘤术达到满意减瘤术可能性较低者，可行新辅助化疗。新辅助化疗须由妇科肿瘤专科医生确定。化疗前须有组织学证据，最好活检，若不能活检，则需腹水或胸水细胞学找到癌细胞结合CA125/CEA的比值＞25。也可以用腹腔镜评估。化疗3～4疗程后缓解者可行IDS，手术后继续完成至少3疗程的化疗。化疗3～4疗程后稳定者可选择立即IDS，也可以继续化疗至6疗程再行IDS，术后继续化疗。 8.1.3 不全分期手术的处理 若患者接受了不全分期手术（指子宫、附件、大网膜未切除、分期记录不完整、有残留病灶），应由妇科肿瘤医生进行评估，了解家族史、进行基因检测、复习影像学资料、手术记录和病理及完善相关检查（见“诊断”）。没有残留肿瘤证据、疑为ⅠA或ⅠB期拟观察者，考虑完成全面分期手术；没有残留肿瘤证据、疑为ⅠC～Ⅳ期者，可直接化疗。如疑有残留病灶且可以切除，行减瘤术。疑有无法切除的残留病灶，可行新辅助化疗后再行IDS。 8.1.4 术后辅助治疗 大多数卵巢上皮性癌患者术后均需接受化疗。（1）ⅠA或ⅠB期/G1～2子宫内膜样癌术后可观察或铂为基础的静脉化疗；ⅠA或ⅠB期/G3子宫内膜样癌/高级别浆液性癌术后可以铂为基础的静脉化疗。（2）ⅠC高级别浆液性癌和G2/3子宫内膜样癌术后可以铂为基础的静脉化疗。（3）Ⅱ～Ⅳ期行以铂为基础的化疗。Ⅰ期患者除了高级别浆液癌推荐6疗程化疗外，其他组织类型推荐3～6疗程化疗。Ⅱ～Ⅳ期患者推荐6疗程化疗。一般状态不好、有合并症、＞70岁患者可以选择紫杉醇（60 mg/m2）/卡铂（AUC 2）周疗方案。 8.1.5 初始治疗后维持治疗 Ⅱ～Ⅳ期患者初始治疗分两种情况：有或无联合贝伐单抗化疗。（1）初始化疗无联合贝伐单抗者，若无BRCA1/2突变或未知，CR/PR患者可选择观察、尼拉帕利或按持续性或复发性疾病治疗；稳定或进展者按持续性或复发性疾病治疗。若有BRCA1/2胚系或体细胞突变，CR/PR患者可选择奥拉帕利（1类证据）、尼拉帕利（1类证据）或观察。（2）初始化疗联合贝伐单抗者，若无BRCA1/2突变或未知，CR/PR患者可选择贝伐单抗 奥拉帕利或贝伐单抗，稳定或进展者按持续性或复发性疾病治疗，不再推荐继续使用贝伐单抗维持治疗。若有BRCA1/2胚系或体细胞突变，CR/PR患者可选择贝伐单抗 奥拉帕利（1类证据）、奥拉帕利单药或尼拉帕利单药。稳定或进展者按持续性或复发性疾病治疗，也不再推荐继续使用贝伐单抗维持治疗。对于无BRCA1/2突变患者，HRD状态是判断PARP抑制剂是否获益的重要指标。在有BRCA1/2胚系或体细胞突变、一线化疗联合贝伐单抗的患者，使用PARP抑制剂单药进行维持治疗的资料有限，但从其他亚组观察到PARP抑制剂显著获益的现象，是可以考虑在该类患者使用PARP抑制剂单药维持治疗的。另外，Ⅱ期患者使用PARP抑制剂维持治疗的资料也有限。 8.1.6 随访 初始治疗后前2年每2～4个月、第3～5年每3～6个月随访1次，5年后每年随访1次。随访内容包括盆腔检查、肿瘤标志物及完善基因检测。对于初始治疗没有化疗的患者，不论是CA125升高或临床复发，均按初治患者处理。若初始治疗接受过化疗，目前为临床复发，按持续性或复发性疾病处理；若仅为CA125升高，可选择推迟到临床复发再治疗或立即按复发疾病治疗（2B类证据）或参加临床试验。从CA125升高到出现临床复发征象的中位时间是2～6个月，现有的数据显示生化复发后立即进行治疗并无生存获益，他莫昔芬、其他激素类药物都可作为推迟治疗期间可接受的治疗方式（2B类证据）。 8.1.7 持续性或复发性疾病的治疗 （1）初始治疗或维持治疗后进展、或持续性或稳定性疾病、或完全缓解停化疗＜6个月复发：可选择参加临床试验、支持治疗或按铂耐药复发治疗。（2）完全缓解停化疗≥6个月复发：影像学和（或）临床复发者，考虑二次减瘤术。术后首选以铂为基础的联合化疗（1类证据）、或参加临床试验、或按复发治疗和（或）支持治疗。若生化复发（仅CA125升高），可选择参加临床试验、推迟到临床复发再治疗或立即开始以铂为基础的化疗（2B类证据）和（或）支持治疗。专家组认为贝伐单抗是复发患者的首选（特别是合并腹水者），在铂敏感或铂耐药的患者中都有效。单药贝伐单抗的反应率为20%，其可能导致高血压、动脉血栓形成和肠穿孔，禁用于有胃肠穿孔高风险的患者。另外，对于复发患者，姑息性局部放疗也是可以考虑的。持续性或复发性疾病治疗后，可选择参加临床试验、或维持治疗（CR/PR者）、或观察。 8.1.8 复发缓解后的维持治疗 复发后化疗联合贝伐单抗者，缓解后停化疗后可继续使用贝伐单抗进行维持治疗。对于铂敏感复发完成≥2线含铂化疗、特别是有BRCA突变者，可使用尼拉帕利、奥拉帕利、卢卡帕利进行维持治疗。以前用过PARPi或复发后用过贝伐单抗者再使用PARPi的资料有限。复发治疗后的维持治疗不推荐PARPi联合贝伐单抗。 8.2 少见病理类型（LCOH）卵巢恶性肿瘤 少见的病理类型包括：癌肉瘤（MMMT）、透明细胞癌、黏液性癌、G1子宫内膜样癌、低级别浆液性癌、交界性上皮性肿瘤（低度恶性潜能LMP）、恶性性索间质肿瘤和恶性生殖细胞肿瘤。由于病例数少，治疗方法不成熟，开展临床试验非常重要。可考虑进行肿瘤分子检测，可能有助于指导治疗。 8.2.1 癌肉瘤 预后很差，不适合保留生育功能。全面手术分期后所有患者术后必须接受化疗。首选紫杉醇/卡铂静脉化疗，或者其他卵巢上皮性癌化疗方案。治疗后的监测和随访与卵巢上皮性癌相同。 8.2.2 透明细胞癌 透明细胞癌被认为是高级别的肿瘤，多数透明细胞癌WT-1和雌激素受体阴性。初始治疗包括全面的手术分期加术后化疗。ⅠA期术后选择以铂为基础的静脉化疗或观察。ⅠB～ⅠC期选择以铂为基础的静脉化疗。Ⅱ～Ⅳ期全身系统性治疗。 8.2.3 黏液性癌 通常能早期诊断而且预后良好。5年生存率约80%~90%。黏液性癌好发于20~40岁，肿瘤通常体积很大，可以占满整个盆腔。鉴别卵巢原发黏液性癌或转移性黏液性腺癌PAX8免疫染色可能有帮助。Ⅰ期黏液性癌可以保留生育功能。初始治疗包括全面手术分期和术后治疗，阑尾外观有异常需切除。ⅠA～ⅠB期术后可观察。ⅠC期术后可以选择观察或化疗。Ⅱ～Ⅳ期术后需全身系统性治疗。 8.2.4 G1卵巢子宫内膜样癌 卵巢子宫内膜样癌可能与子宫内膜异位症有关，免疫染色CK7、PAX8、CA125和雌激素受体阳性，其外观与性索间质细胞瘤十分相似。ⅠA～ⅠB期术后可观察。ⅠC期可选择观察（2B类证据）或全身系统性治疗。Ⅱ～Ⅳ期术后可以选择化疗[化疗后观察或激素维持治疗（2B类证据）]，或激素治疗（2B类证据）。 8.2.5 低级别浆液性癌 好发于年轻患者，通常表现为晚期疾病，但是侵袭性不强，免疫组化染色WT-1和雌激素受体阳性。因为对化疗不敏感，不适合行新辅助化疗。初始治疗包括全面分期手术，术后治疗和G1卵巢子宫内膜样癌相同。 8.2.6 卵巢交界性肿瘤 交界性肿瘤对化疗不敏感。完全切除肿瘤无浸润性种植者，术后可观察。有浸润性种植者，按低级别和高级别浆液性癌分别治疗。不全分期手术者，后续治疗需结合有无残留病灶。无残留病灶者可观察。疑有残留病灶者，再次手术切除子宫和对侧附件和残留病灶；有生育要求者，行保留生育功能的手术和切除残留病灶，生育后再切除子宫和对侧附件；残留病灶不能切除或身体条件不适合手术，则直接按低级别和高级别浆液性癌的辅助治疗。出现临床复发时，合适者可行手术探查和减瘤术。术后病理无浸润性种植者随访。浸润性种植或低级别浆液性卵巢上皮性癌按低级别卵巢上皮性癌处理，高级别浸润性种植者按卵巢上皮性癌处理。 8.2.7 恶性性索间质肿瘤 卵巢恶性性索间质肿瘤很少见，包括：颗粒细胞瘤（最常见），颗粒卵泡膜细胞瘤和支持-间质细胞瘤。诊断时多处于早期，预后较好。希望保留生育功能、肿瘤局限于卵巢可行保留生育功能的全面分期手术（可不切除淋巴结），术后可用超声随访监测，完成生育后考虑接受根治性手术（2B类证据）。其他所有患者建议行全面分期手术（可不切除淋巴结）。Ⅰ期低危患者术后可观察。Ⅰ期高危（肿瘤破裂、ⅠC期、分化差）或Ⅰ期中危（有异源成分）可选择观察或以铂为基础的化疗（均为2B类证据）。Ⅱ～Ⅳ期患者可选择以铂为基础的化疗，或对局限性病灶进行放射治疗（均为2B类证据）。化疗首选紫杉醇 卡铂方案，或EP（VP-16/顺铂）、BEP（2B类证据）。颗粒细胞瘤患者可发生晚期复发（如30年后发生复发），建议延长这些患者的随访时间。治疗前抑制素（inhibin）升高的患者，随访时必须监测抑制素水平（2B类证据）。发生临床复发可选择参加临床试验、或考虑再次减瘤术、或按照复发方案进行治疗，也可考虑姑息性局部放疗。 8.2.8 恶性生殖细胞肿瘤 包括无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤、胚胎瘤和卵黄囊瘤（内胚窦瘤），好发于年轻女性，确诊的中位年龄是16~20岁，诊断时多为Ⅰ期，预后较好。接受规范化治疗后，5年生存率＞85%。盆腔肿物患者年龄＜35岁需要测定AFP。如果考虑使用博来霉素，恶性生殖细胞肿瘤患者接受的辅助检查中应包括肺功能检测。有生育要求者，子宫和对侧附件正常者可行保留生育功能的全面分期手术，术后可用超声随访监测，完成生育后可考虑接受根治性手术（2B类）。无生育要求者行全面分期手术。儿童和青春期患者的手术范围与成人不同，早期患者不需切除淋巴结、大网膜仅需活检。不全分期手术者，先行影像学检查和肿瘤标志物检查：（1）无性细胞瘤或G1未成熟畸胎瘤：影像学和肿瘤标志物均阳性，希望保留生育者行保留生育功能的全面分期手术，不希望保留生育功能者行全面分期手术；影像学阴性、肿瘤标志物阳性，可考虑密切观察至肿瘤标志物正常（2B类证据）；影像学和肿瘤标志物均阴性，考虑观察（2B类证据）。（2）胚胎癌、卵黄囊瘤、G2～3未成熟畸胎瘤、非妊娠性绒癌或混合组织类型癌：影像学和肿瘤标志物均阳性，希望保留生育功能者行保留生育功能的全面分期手术，不希望保留生育功能者行全面分期手术或减瘤术或直接化疗；影像学阴性、肿瘤标志物阳性或阴性者，按下述辅助治疗。Ⅰ期的无性细胞瘤、Ⅰ期G1未成熟畸胎瘤术后可随访。儿童和青春期ⅠA期和ⅠB期无性细胞瘤、ⅠA期G1未成熟畸胎瘤、ⅠA期胚胎癌和ⅠA期卵黄囊瘤可选择化疗或观察。成人任何期别的胚胎癌和卵黄囊瘤、Ⅱ～Ⅳ期的无性细胞瘤、Ⅰ期G2～3和Ⅱ～Ⅳ期未成熟畸胎瘤、任何期别的非妊娠性绒癌术后均需化疗：（1）化疗后CR者观察。（2）影像学有残留病灶、肿瘤标志物阴性：考虑手术切除或观察，切除组织为坏死组织可观察，为良性畸胎瘤可随访，为恶性组织可补充2疗程以铂为基础的化疗。（3）有明确的残留病灶、肿瘤标志物持续阳性：TIP方案或大剂量化疗加造血干细胞移植，建议患者转诊到三级医疗中心接受有可能治愈的治疗。治疗后随访可参照卵巢上皮性癌随访方式，但前2年非无性细胞瘤患者的随访间隔应缩短为2个月。 9 讨论 9.1 手术治疗 9.1.1 淋巴结切除 卵巢癌手术治疗传统的理念为R0切除和淋巴结切除。2019年初和年末分别发表在《新英格兰医学杂志》的LION和GOG0213两项前瞻性Ⅲ期随机对照研究结果颠覆了我们的传统理念。LION研究的结论是减瘤术达R0且术前和术中淋巴结未见异常的ⅡB～Ⅳ期患者，行盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术无生存获益但增加术后并发症。据此，2019版指南进行了更新，在卵巢癌的手术原则“初治累及盆腔和上腹部浸润性卵巢上皮性癌手术步骤”中，推荐“切除能够切除的肿大或者可疑淋巴结，临床阴性的淋巴结不需要切除”，但又保留“盆腔外肿瘤病灶≤2 cm者（即ⅢB期）必须行双侧盆腔和主动脉旁淋巴结切除术。”这两个推荐本身是有矛盾的，还延伸出Ⅰ期和Ⅱ期患者、保留生育功能患者、低级别浆液性癌患者、黏液性癌患者、IDS患者是否需要切除淋巴结的疑惑。还有镜下转移的淋巴结能否用化疗来解决？对化疗不敏感的肿瘤是否更应该强调系统淋巴结切除？目前，切除能够切除的肿大或者可疑淋巴结已达成共识。争议在于阴性淋巴结是否需要切除？关于这一问题近期获得的高水平证据仅有LION试验，即ⅡB～Ⅳ期、手术做到R0、临床淋巴结阴性患者可以不切除淋巴结。其他的患者包括Ⅰ和Ⅱ期患者、保留生育功能患者是否需要切除淋巴结，仍未见高水平的证据。对于这部分患者，2019－2020指南仍推荐进行系统切除淋巴结；对于IDS患者，指南则推荐切除可以切除的可疑和（或）增大淋巴结，初次诊断时疑有潜在转移可能、即使无增大的淋巴结也必须切除。2020指南推荐不切除淋巴结的患者有：交界性肿瘤、临床明确的早期儿童/青春期生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤。对于低级别浆液性癌、透明细胞癌患者，指南无明确推荐，笔者认为该类肿瘤对化疗不敏感，手术切除淋巴结更重要，不论临床淋巴结阳性还是阴性、不论早期还是晚期，在条件允许的情况下尽量行系统淋巴结切除。黏液性癌目前按膨胀型和浸润型分类，Ⅰ期膨胀型黏液性癌几乎没有淋巴结转移，笔者建议该类患者可以不切除淋巴结。 9.1.2 二次减瘤术 GOG0213是另一项高水平的临床研究，比较了复发卵巢癌患者，按指南推荐的手术指征选择患者进行手术 化疗或单纯化疗，结果发现两者的PFS和OS都无差别，即使铂敏感复发、完全切除复发病灶都不比单纯化疗效果好！试验结论颠覆了传统卵巢癌手术理念。出乎意料的是，2020指南对于复发患者的手术指征仍是同时满足以下3个条件者即考虑手术治疗：（1）初次化疗结束后＞6～12个月复发。（2）病灶孤立可以完整切除。（3）无腹水。指南未采纳GOG0213结论原因未明，可能的原因有：（1）该研究有缺陷。（2）该研究证据尚不足以改变指南。（3）正在进行的试验的设计相同的SOC 1试验有不同结论。 9.1.3 其他手术推荐 将黏液性癌初次手术时常规阑尾切除改为“发现阑尾外观有异常才切除”。卵巢上皮性癌不全分期手术后的处理主要根据有无残留肿瘤，这样更为明确易行。可能有疑惑的是为何无残留肿瘤疑为ⅠA或ⅠB期推荐完成全面分期手术，而ⅠC～Ⅳ期者反而推荐不手术直接化疗？原因在于化疗对身体的损伤远大于再做一次分期手术。 9.2 全身治疗 9.2.1 化疗方案 自从铂类和紫杉烷类药物问世之后，化疗再无惊喜，卵巢上皮性癌TC方案（紫杉醇/卡铂）从未被超越。尽管出现了脂质体多柔比星、白蛋白紫杉醇等新药，改变了用药方法如腹腔化疗或剂量密集型周疗，取得的临床效果也只是等效、或者疗效稍优但因为毒副反应大而不能推广。2020指南将TC方案作为癌肉瘤和恶性性索间质肿瘤的初始化疗首选方案，更加巩固了TC方案的王者地位。癌肉瘤首选TC方案源于GOG261试验，该试验比较了癌肉瘤使用TC和以异环磷酰胺为主的化疗方案，发现两者疗效TC略优，但TC的耐受性更好。在以往指南的推荐中，恶性性索间质肿瘤的初始化疗方案可选择BEP或TC方案，两者均为2B类证据，2020指南将TC作为首选推荐，改为2A类证据，将BEP列入“可能有效方案”，仍为2B类推荐。这个证据源于发表于2014年的1篇综述，其结论是使用TC方案患者的复发率更低。但是ESMO根据2018年文献，仍推荐BEP或TC。直接比较TC和BEP方案的临床试验有GOG0264，预计2024年出结果。若BEP和TC等效，相信大多数临床医生会选择TC。BEP方案中博来霉素对肺功能的不可逆性损害是值得关注的问题，特别是针对儿童青少年患者。相对来说，TC的耐受性更好。TC方案虽然有紫杉醇预处理的麻烦，但1 d内可完成用药，不需要水化。BEP方案需用药5 d和水化。EWOC-1试验不足以改变指南对老年人化疗方案的推荐，仍推荐紫杉醇/卡铂3周疗和低剂量周疗方案和卡铂单药方案，卡铂单药方案指南未标明疗程数，经查阅原始文献，应为6疗程。 9.2.2 新辅助化疗 尽管指南对新辅助化疗有明确推荐，2019指南也有更新，但在临床实际使用中仍有许多疑惑，如新辅助化疗的指征？IDS前需要化疗几个疗程？什么情况下可行IDS？IDS前化疗疗程数是单独计算还是加在总疗程数中？对这些问题的不同理解造成了临床使用的不规范。以下结合指南、文献和笔者的临床经验提出新辅助化疗必须遵循的基本原则供参考：（1）由妇科肿瘤医生评估确定PDS或新辅助化疗，主要评估标准是PDS能否达到R0。（2）NACT适用于Ⅲ～Ⅳ期，不适用于Ⅰ～Ⅱ期。（3）NACT适用于对化疗敏感的高级别浆液性癌或子宫内膜样癌，不适用于对化疗不敏感的低级别浆液性癌、黏液性癌和交界性肿瘤和性索间质肿瘤，有报道用于恶性生殖细胞肿瘤。（4）NACT前最好有组织学证据，可通过细针穿刺或腹腔镜获得，腹腔镜还可以用于评估能否达到R0。（5）以腹水或胸水细胞学为证据者，需加上CA125/CEA的比值＞25。（6）IDS前用静脉化疗，IDS后可静脉、腹腔 静脉或腹腔热灌注化疗。（7）除了含贝伐单抗方案，卵巢上皮性癌可用NCCN推荐的任何一种卵巢上皮性癌化疗方案。生殖细胞肿瘤采用BEP方案。（8）IDS前使用含贝伐单抗方案需慎重，如使用需停药至少6周后才能手术。（9）NACT 3～4疗程后疾病缓解者，即行IDS。疾病稳定者可立即IDS，也可继续化疗到6疗程再行IDS。疾病进展者不适合做IDS。（10）IDS手术原则和PDS相同。（11）IDS后至少再继续化疗3疗程，IDS前后总疗程数至少6疗程。（12）2019 NCCN指南根据2018发表在《新英格兰医学杂志》上的Ⅲ期前瞻性随机对照临床试验，首次推荐腹腔热灌注化疗用于卵巢癌的化疗。2020指南继续推荐，适应证和用法均无更改。值得指出的是，指南推荐的剂量是顺铂100 mg/m2，该剂量是在40℃和水化、使用硫代硫酸钠解毒、欧洲患者的条件下使用的。目前已有证据表明热灌注温度达43℃的效果最好。在43℃、水化、不使用硫代硫酸钠解毒、中国患者条件下，顺铂剂量如何确定是急需明确的问题。为此，中山大学孙逸仙纪念医院妇科肿瘤专科开展了从70 mg/m2开始的顺铂剂量爬坡试验，发现最大耐受剂量为85 mg/m2，建议中国患者剂量应＜85 mg/m2。（13）生殖细胞肿瘤NACT研究主要资料来自于美国印第安纳大学。他们总结了1998－2009年共23例接受NACT，方案为BEP方案。可以选择经典5 d方案，也可以选择3 d方案：博来霉素15 mg、VP-16 120 mg/m2、顺铂40 mg/m2连用3 d，间隔21 d。使用3 d方案NACT后总体缓解率可达到92%。NACT疗程数可个体化，IDS后继续BEP经典5 d方案继续化疗，IDS前后相加总共6疗程。只要治疗规范，总体预后都好，平均无病生存时间可达20年。 9.2.3 减少脱发 脱发是部分患者拒绝或极不情愿接受化疗的主要因素之一。如何减少化疗导致的脱发是一个古老的话题，头皮冷却也是古老的方法。最近，有两项关于早期乳腺癌患者化疗期间使用头皮冷却系统的前瞻性临床试验。患者佩戴硅胶冰帽，化疗前30 min开始头皮冷却，化疗期间和化疗结束后90～120 min头皮温度维持在3～5℃之间，使用的化疗药物有多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇和曲妥珠单抗。试验结果是约一半的患者能够避免脱发。实际上，除了使用头皮冷却外，选用含脂质体多柔比星方案也可以明显减少脱发，即使化疗方案中包含了高脱发率的卡铂和紫杉醇。 9.2.4 化疗药物敏感试验和分子标志物检测 利用这些检测预测化疗反应是目前热门的话题，期望通过这些试验结果来选择化疗方案以达到个体化治疗的效果。实际上，目前尚没有成熟、可行和临床结果符合度高的肿瘤药敏试验。为此，NCCN指南明确指出，目前的证据尚不足以替代现行的标准化疗方案。 9.2.5 激素治疗 主要应用于低级别浆液性癌和子宫内膜样癌、侵袭性交界性肿瘤、恶性性索间质肿瘤，是初治和初治后维持治疗、复发患者除了化疗外的另一个选择，主要药物是芳香化酶抑制剂（阿那曲唑，来曲唑，依西美坦）、醋酸亮丙瑞林、他莫昔芬、氟维司群等。 9.3 靶向治疗 指南推荐不论是初治、还是复发或未控的患者，都建议使用最近获得的肿瘤组织进行肿瘤分子检测，至少包括BRCA1/2、MSI或dMMR，并可考虑进行HRD检测。其他肿瘤体细胞检测项目由医生根据FDA批准的肿瘤特异或肿瘤未知状态的可选择靶向治疗而定。肿瘤分子检测的意义在于指导选择合适的靶向药物。 9.3.1 PARP抑制剂 PARP抑制剂是近年来卵巢癌治疗领域的最大进展。可用于初始治疗后和复发治疗后的维持治疗，以及多线化疗后代替化疗（即所谓的“去化疗”）。近年先后公布了4个卵巢癌一线维持治疗的重磅研究成果：SOLO-1、PRIMA、PAOLA-1和VELLA。SOLO-1是针对有BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者，初始含铂治疗后缓解者使用奥拉帕利比安慰剂延长中位PFS达36个月以上。PRIMA是针对晚期高危、不论BRCA1/2状态的患者，初始含铂治疗后缓解者使用尼拉帕利比安慰剂无论在整体人群、HRD阳性或HRD阴性人群中，中位PFS均有明显改善。VELLA是维利帕利联合化疗的研究，因FDA未批准适应证这里不再赘述。正是因为这几个重要的临床试验，促使了2020指南在卵巢癌一线维持治疗进行重大修订。指南按初始化疗是否联合贝伐单抗和BRCA1/2有无突变提出不同的推荐，笔者把相关推荐简化为表6。 9.3.2 抗血管生成药物 以贝伐单抗为代表的抗血管生成药物，几乎适用于所有的实体肿瘤，并不需要依赖肿瘤基因检测结果。在卵巢癌的一线化疗中加上贝伐单抗，在欧洲使用较普遍。 9.3.3 免疫治疗 免疫治疗在卵巢癌治疗中的使用率还不高，需根据基因检测结果选择可能有效的靶向药。MSI-H或dMMR患者可选择帕姆单抗，NTRK基因融合阳性肿瘤可选择恩曲替尼或拉罗替尼，低级别浆液性癌则可选择曲米替尼。正在进行的研究有免疫治疗联合化疗、或联合PARP抑制剂、或联合抗血管生成药物等。 |
|
|
