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2020年3月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准阿斯利康的PD-L1抗体度伐利尤单抗注射液（durvalumab，商品名：Imfinzi，英飞凡，俗称“I药”）联合标准治疗（SoC），依托泊苷+卡铂或顺铂化疗方案，作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者的一线治疗方案。获批基于III期CASPIAN的阳性结果：该研究证明与标准治疗相比，度伐利尤单抗联合标准治疗（SoC）铂+依托泊苷的化疗方案，延长了患者的总生存期（OS），具有显著的统计学差异和临床意义。 一 挑战小细胞肺癌，免疫治疗带来新突破 小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性疾病，在所有肺癌中占比约15%，分化程度低，恶性程度高，倍增时间短，预后很差，平均3-6个月左右，5年（以上）生存率仅为6%左右。30年来，铂+依托泊苷的化疗方案一直是ES-SCLC的标准治疗方案，复发后的二线及后线治疗方案有限，疗效一般，副作用不小，患者迫切需要更好的一线治疗方案。 近年来，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫疗法彻底改变了多年来小细胞肺癌只能放化疗一条路走到底的治疗格局。凭借CASPIAN研究中度伐利尤单抗（I药）联合化疗的优异治疗表现，度伐利尤单抗成为ES-SCLC一线治疗的新标杆，为小细胞肺癌患者带来了一线治疗的新选择。 二 免疫联合化疗为小细胞肺癌患者带来长效且毒性可控的一线治疗方案 CASPIAN研究是一项随机、开放标签的全球多中心III期临床试验，旨在对比度伐利尤单抗或度伐利尤单抗+抗CTLA-4抗体Tremelimumab联合EP方案与单纯EP方案一线治疗ES-SCLC的疗效与安全性。试验分为三组（图1），三组患者的用药情况如下： 1）度伐利尤单抗联合标准化疗（依托泊苷+顺铂或卡铂） 2）度伐利尤单抗、Tremelimumab（抗CTLA-4抗体）、标准化疗（依托泊苷+顺铂或卡铂） 3）单独化疗的对照组，依托泊苷+顺铂或卡铂  图1 CASPIAN研究设计 本次适应症获批正是基于度伐利尤单抗+标准化疗组的亮眼结果。结果显示，度伐利尤单抗是唯一一个证明其与化疗联用时，能同时显著延长患者生存（OS）和提高肿瘤缓解率（ORR）的免疫肿瘤药物。具体数据如下： No.1 对比化疗，接受免疫联合化疗的患者总生存获益显著 度伐利尤单抗联合化疗组与标准化疗组的OS结果对比，接受度伐利尤单抗联合化疗的患者，中位OS达到13.0个月，化疗组的OS为10.3个月，提高了2.7个月，死亡风险降低27%（图2）；两组的12个月OS率分别为53.7%和39.8%，18个月OS率分别为33.9%和24.7%（图2）。  图2 CASPIAN研究中度伐利尤单抗联合化疗组与标准化疗组OS随访数据 这意味着接受度伐利尤单抗联合化疗的患者中，有超过5成可活过一年以上，而化疗组不到4成存活超过一年；从生存曲线明显看出，随着时间的延长，度伐利尤单抗联合化疗组的生存优势越发明显，患者长期生存的提升十分可观。 令人兴奋的是，所有亚组患者都有从度伐利尤单抗联合化疗中获益的趋势（图3），包括无症状的或者接受治疗后稳定的脑转移患者。  图3 CASPIAN研究中度伐利尤单抗联合化疗组与标准化疗组OS亚组分析 No.2 疾病缓解更深更长，给患者带来新的治疗希望 如果说总生存期表明一种治疗方案的长期有效性，那么客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DoR）则反映其对肿瘤缓解的深度，长度以及持续有效时间。度伐利尤单抗联合化疗组的ORR为67.9%，化疗组为57.6%，缓解率提升了10.3%；接受度伐利尤单抗联合化疗的患者在12个月时仍然有22.7%的患者持续应答，而化疗组仅为6.3%，联合组患者持续应答的比例达到化疗组的4倍（图4）。  图4 CASPIAN研究中度伐利尤单抗联合化疗组与标准化疗组ORR和DoR数据 No.3 一年无进展生存率倍增，给患者带来持续的信心 相比化疗，度伐利尤单抗联合化疗组一年无进展生存率达到17.5%，而化疗组仅为4.7%，相比化疗，联合组一年无进展生存率提升到化疗组的近4倍（图5）。  图5 CASPIAN研究中度伐利尤单抗联合化疗组与标准化疗组PFS数据 No.4 安全性良好，不良反应可控 安全性方面，以往我们认为联合治疗会增加不良事件发生率，但是在CASPIAN研究中，度伐利尤单抗联合化疗并未出现这样的情况。两组之间整体安全性相似，甚至在严重不良事件发生率方面，度伐利尤单抗联合化疗优于单纯化疗（任何级别：31% vs 36%；3-4级：22% vs 26%）。 三 获益“无分东西”，亚洲人群亚组数据再证东西方人群的长期获益一致 在2019 ESMO ASIA年会上，CASPIAN研究亚洲亚组的OS结果公布，探索性OS分析显示（图6）：两组中位OS分别为14.8个月vs 11.9个月，1年生存率分别为63.7% vs 49.5%，度伐利尤单抗联合化疗组高出14.2%，约2/3接受度伐利尤单抗联合化疗的亚洲患者可以活过1年！  图6 CASPIAN研究中度伐利尤单抗联合化疗组与标准化疗组亚洲人群OS随访数据 基于CASPIAN研究的优异结果，2019年6月27日，美国FDA授予度伐利尤单抗联合化疗用于小细胞肺癌一线治疗的突破性疗法认定。2019年11月度伐利尤单抗联合化疗获得NCCN小细胞肺癌指南的Ⅰ类证据，并作为一线治疗优选方案。2020年2月度伐利尤单抗在新加坡获得全球首个广泛期小细胞肺癌适应症的获批。2020年3月30日，美国FDA批准度伐利尤单抗联合化疗用于小细胞肺癌一线治疗。度伐利尤单抗的获批将重塑小细胞肺癌一线治疗格局，缓解小细胞肺癌患者长期面临的复发和生存困境。 目前，度伐利尤单抗在国内已获批用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，该批准是基于III期临床试验PACIFIC研究结果，结果显示，同步放化疗后使用度伐利尤单抗注射液免疫治疗，降低了III期不可切非小细胞肺癌患者近32%的死亡风险，中位无疾病进展生存期（PFS）为16.8个月，3年总生存率（OS）更是高达57%，为这部分患者带来了治疗希望。 CASPIAN中国队列的研究正在进行中，期待研究数据在今年的医学会议中公布，让我们拭目以待！期许度伐利尤单抗能够尽快在国内获批小细胞肺癌适应症，为中国患者带来更长、更高质量生存的希望！ |
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