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自2020新型肺炎(covid19)爆发以来，致病病毒SARS-CoV-2(也称为HCoV-19)的来源就引起了广泛的讨论。目前，SARS-CoV-2感染广泛，截至2020年3月11日，200多个国家已确诊70多万例，数万人死亡。 SARS-CoV-2是已知的第七种感染人类的冠状病毒，其他几种如SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2可引起严重的疾病，而HKU1、NL63、OC43和229E可引起轻微的症状。近日，来自《自然》的一篇文章通过对基因组数据的比较分析，对SARS-CoV-2的起源进行了综述。其中主要提供了一个关于SARS-CoV-2基因组显著特征的观点，并讨论了它们可能出现的情况。研究分析清楚地表明，SARS-CoV-2不是一个实验室结构或一个有目的的操纵病毒，它是自然产生的。 SARS-CoV-2基因组的显著特征1，自然选择的结果 首先是SARS-CoV-2受体结合区域（RBD）的突变，其中穗蛋白中受体结合域(RBD)是冠状病毒基因组中最可变的部分，研究表明六种RBD氨基酸已被证明是与ACE2受体结合和确定类非典病毒宿主范围的关键，而SARS-CoV-2似乎有一种RBD，与人类、雪貂、猫和其他具有高受体同源性的物种的受体ACE2具有高亲和力结合。 虽然上述分析表明，SARS-CoV-2可能与人类ACE2具有较高的亲和力，但计算分析预测，这种相互作用并不理想，因为RBD序列不同于SARS-CoV中显示的序列，是受体结合的最佳选择。因此，SARS-CoV-2峰值蛋白与人类ACE2的高亲和力结合，很可能是对人类或类人ACE2的自然选择的结果，从而产生了另一个最佳结合解决方案。这有力地证明了SARS-CoV-2并不是蓄意操纵的产物。 2. 并非来自以往研究过的病毒基因库 SARS-CoV-2的第二个显著特征是位于细胞的两个点S1和S2交界处的多碱性解理位点(RRAR)。这使得呋喃和其他蛋白酶能够有效地裂解，并在确定病毒感染性和宿主范围方面发挥作用。此外，在SARS-CoV-2中，前导脯氨酸也被插入该位点。由脯氨酸产生的转位预计会导致S673、T678和S686中o型链聚糖的增加，这些聚糖位于裂解位点的侧面，是SARS-CoV-2所特有的。虽然包括HKU1(世系A)在内的其他人的世系B病毒也有这些位点和预测的o型链聚糖13，但在相关的B型口鼻病毒中还没有观察到多碱解理位点。考虑到它的遗传变异水平，很可能在其他物种中也会发现具有部分或全部多碱基切割位点的sars - cov -2样病毒。 SARS-CoV-2多碱性切割位点的功能后果尚不清楚，确定其对动物模型的传递性和发病机制的影响具有重要意义。SARS-CoV的实验表明，在S1-S2连接处插入一个呋喃裂解位点可以增强细胞间融合，而不会影响病毒的进入。此外，在禽流感病毒中，尤其在高度密集的鸡群中，也发现了快速复制和传播选择血凝素(HA)蛋白16中的多碱性裂解位点，其功能与冠状病毒突刺蛋白类似。通过插入或重组获得血凝素中的多碱性裂解位点，将低致病性禽流感病毒转化为高致病性病毒。HA在细胞培养或动物体内重复传代后，也可获得多碱性的卵裂位点。 简单来讲，冠状病毒的序列大体上和来自动物的某些病毒相似，而非人类以往所制造的病毒基因库。 冠状病毒SARS-CoV-2的起源SARS-CoV-2不太可能是通过实验室操作一种类似sars - cov的冠状病毒而出现的。如上所述，SARS-CoV-2的RBD被优化为与人类ACE2结合，其有效的解决方案不同于之前预测的理论。此外，如果进行了基因操作，可以利用的几种倍他卡龙病毒的反向基因系统中的一种可能已经被利用了。然而，基因数据无可辩驳地表明，SARS-CoV-2并非源自任何以前使用过的病毒脊骨20。相反，我们提出了两种可能解释SARS-CoV-2起源的原因: （1）动物宿主在人畜共患病转移之前的自然选择； （2）人兽共患病转移后的自然选择。 1. 动物宿主在人畜共患病转移前的自然选择 由于许多早期的covid19病例与武汉的华南市场有关，所以有可能在这个地方发现了动物源。考虑到SARS-CoV-2与蝙蝠sars - cov样冠状病毒的相似性，蝙蝠很可能是其祖先的宿主宿主。此前科学家从一只白鼻鼠的基因中取样，与SARS-CoV-2总体上约96%相同，但它在RBD中出现了差异，这表明它可能不能有效地与人类ACE27结合。 而非法输入广东省的马来亚穿山甲含有类似SARS-CoV-221的冠状病毒。虽然RaTG13蝙蝠病毒仍然是最接近SARS-CoV-2 ,但是一些穿山甲基因与冠状病毒表现出强烈的相似性。这清楚地表明,优化SARS-CoV-2突起蛋白绑定类人ACE2是自然选择的结果。 目前采集到的蝙蝠和穿山甲病毒都没有多碱性裂解位点。虽然目前还没有发现与SARS-CoV-2的直接祖先极其相似的动物冠状病毒，但蝙蝠和其他物种冠状病毒的多样性被人类大大低估了。突变、插入和缺失可以发生在冠状病毒22的S1-S2位点附近，这说明多碱基切割位点是自然进化过程中形成的。前兆病毒获得多元裂解位点和突变的蛋白适合人类ACE2绑定,一个动物宿主可能会有一个高人口密度(允许自然选择进行有效)和一个ACE2-encoding基因,类似于人类的直接同源。 2. 人兽共患病转移后的自然选择 有可能是SARS-CoV-2的一个传染源无意间进入了人类，在隐藏式的人传人期间通过适应获得了上述的基因组特征。一旦获得，这些适应性将使大流行开始并产生足够大的病例群集。 到目前为止，所有测序的SARS-CoV-2基因组都具有上述基因组特征，因此它们都来自于一个拥有这些特征的共同祖先。RBD中穿山甲的存在与SARS-CoV-2的存在非常相似，这意味着我们可以推断，这可能也存在于跳到人类身上的病毒中。这使得多碱性解理位点的插入在人际传播过程中发生。 根据目前的序列数据，对SARS-CoV-2最近的共同传染源的时间估计是在2019年11月下旬到12月初，与最早的回顾性确诊病例相符。因此，这种情况假定在最初的人畜共患病事件和获得多碱性卵裂位点之间存在一段未被识别的人类传播期。如果以前发生过许多人畜共患病事件，在较长时间内产生短的人传人链，就有足够的机会出现。 对储存的人体样本的研究可以提供关于这种隐秘传播是否已经发生的信息，记忆性血清学研究也可以提供信息，一些这样的研究已经进行，表明在中国的某些地区低水平暴露于sars - cov样冠状病毒。然而，关键的是，这些研究无法区分接触是否由于先前感染了SARS-CoV、SARS-CoV-2或其他类似SARS-CoV的冠状病毒所致。应该进行进一步的血清学研究，以确定先前人类接触SARS-CoV-2的程度。 从理论上讲，SARS-CoV-2在细胞培养中适应传代过程中可能获得RBD突变，这在SARS-CoV11的研究中已经观察到。然而，在穿山甲上发现了与SARS-- cov -2相似的冠状病毒，而这些冠状病毒具有几乎相同的RBDs，这为SARS-- cov -2是如何通过重组或突变获得这些RBDs提供了一个更有力、更简洁的解释。 结论尽管有证据表明SARS-CoV-2并不是一种有目的操纵的病毒，但目前还无法证明或推翻这里所述的其他关于其起源的理论。然而，由于我们在自然界相关的冠状病毒中观察到所有显著的SARS-CoV-2特征，包括优化的RBD和多碱解理位点，我们认为任何基于实验室的假设都是不可信的。 随着更多的科学数据出现，相信从动物来源获得相关的病毒序列将是揭示病毒来源的准确答案。对来自动物的sars - cov -2样病毒的中间或完全形成的多碱性裂解位点的进一步观察将为自然选择假说提供进一步的支持。获得更多关于SARS-CoV-2的基因和功能数据，包括动物研究，也将是有帮助的。识别SARS-CoV-2的潜在中间宿主，以及从非常早期的病例中对病毒进行测序，同样具有很高的信息量。无论SARS-CoV-2通过自然选择产生的确切机制是什么，对人类和其他动物肺炎的持续监测显然是最重要的。
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