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提到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），很多人肯定对它“深恶痛绝”。作为堵塞血管的“元凶”，LDL-C升高是导致动脉粥样硬化斑块形成，诱发心脑血管疾病的“罪魁祸首”。 因此，对于心脑血管疾病的一级预防和二级预防，降低LDL-C的药物治疗一直都是最基础的手段。而目前临床最常用的降低LDL-C的药物就是他汀类药物。可以说，无论是对于心脑血管疾病高危人群还是已有心脑血管疾病的患者，他汀类药物都作为基石药物之一，被广泛应用。 虽说绝大多数患者服用他汀类药物都能明显获益，但是仍有少数患者存在各种各样的用药问题，比如对他汀不耐受、服用他汀LDL-C仍不能达标等。因此，一直以来，降脂药物的研发都是医学界研究热点。其中，PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9型）抑制剂的发现为很多患者带来了新的希望。 目前，我国有唯一获批上市的PCSK9抑制剂依洛尤单抗注射液，并先后被批准用于治疗成人或12岁以上青少年纯合子型家族性高胆固醇血症以及用于降低心血管事件风险。该类药物也是目前唯一获批的单抗类PCSK9抑制剂。不过，近日，以另一种方式（靶向PCSK9基因mRNA的小干扰RNA）作用的新型PCSK9抑制剂——Inclisiran的III期临床研究结果公布在知名杂志《NEJM》的首页。 两项研究分别以高LDL-C的动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）患者和杂合性家族性高胆固醇血症患者为研究对象，最终510天的治疗对比结果表明，Inclisiran治疗组的LDL-C水平较对照组分别下降了52.3%和47.9%。研究未发现明显的不良反应差异，仅有注射部位的可承受的轻中度不适。 让人惊喜的是，该药物一次给药就能维持180天的降脂疗效。换句话说，患者只需要半年注射一次，就能实现长效稳定LDL-C水平，效果堪比“降脂疫苗”。可以说，该药物的发现不仅可以帮助他汀不耐受和服用他汀后LDL-C不达标的患者实现降低胆固醇的目标，还可帮助患者提高用药依从性，使得LDL-C长期平稳，持续达标。 那么，该药物是否可以代替他汀类药物呢？上述研究针对的目标人群主要是高LDL-C的动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）患者，同时大多还伴有高血压、糖尿病等。也就是说，这类人群大多属于ASCVD高危或极高危患者。 曾有研究表明，在我国ASCVD患者中，应用常用药物（他汀或依折麦布）治疗后，患者的LDL-C控制效果并不好。对于极高危患者，服用他汀治疗至少3个月后，LDL-C达标率仅为23.9%，部分FH（家族性高胆固醇血症）患者甚至需要进行肝移植来降低LDL-C水平。 而PCSK9抑制剂类药物的发现主要针对的就是上述患者，即通过常规他汀类药物等治疗后仍旧无法实现LDL-C达标的患者。可以说，相比于他汀类药物来说，PCSK9抑制剂类药物的降脂疗效更强，可能并不适合所有的患者。 关于PCSK9抑制剂的应用，相关指南给出的推荐是：PCSK9抑制剂联合他汀降低FH患者的LDL-C；对于已接受最大耐受量他汀治疗的ASCVD患者，若LDL-C或non-HDL-C（非高密度脂蛋白胆固醇）仍未达标，推荐应用PCSK9抑制剂。另有专家共识指出：稳定性ASCVD患者尤其是伴有其他危险因素者、进展性或极高危ASCVD患者及FH患者，在接受最大耐受量他汀伴或不伴依折麦布治疗后，LDL-C或non-HDL-C仍未达标时，或不能耐受3种及以上他汀类药物的适宜剂量，可考虑联合应用PCSK9抑制剂。 总之，目前的建议就是，除非患者对他汀类药物不耐受，否则都不建议单独应用PCSK9抑制剂。而且，虽说Inclisiran的临床试验结果让人惊喜，但距离其获批上市并用于国内，还有很长的一段距离。到那时，具体的适用人群才能确定。无论如何，该药物的发现对于有迫切需求的患者来说都是一个好消息，期待早日惠及患者。 |
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