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《细胞》:围堵新冠病毒!科学家发现可以用人重组ACE2蛋白封闭新冠病毒S蛋白,阻止其感染人体细胞丨科...

2020-04-05  长沙7喜

新冠病毒已经肆虐了一个季度了。虽说现在国内疫情虽然已经逐渐平息,但国外的情况依然不容乐观。截至目前,除康复者血清外,依然没有对抗新冠病毒的特效药。而康复者血清也是问题多多,产量和安全问题注定了它不可能大规模应用。

不过最近,瑞典卡罗林斯卡医学院的Vanessa Monteil、Ali Mirazimi和奥地利科学院的Josef M. Penninger等研究证明,使用重组人ACE2蛋白(hrsACE2),可以防止新冠病毒感染细胞和人源的血管、肾脏类器官。这一研究已经过同行评审,准备在Cell上发表[1]。

ACE2蛋白就是新冠病毒感染人体,进入细胞的重要靶点。用它来预防新冠,与癌细胞分泌PD-L1片段,击落PD-L1抗体颇有异曲同工之妙。

 新冠病毒图(来自:NIAID-RML)

新冠病毒和2003年的SARS病毒有很多相似之处。在2005年,研究人员就发现SARS病毒的感染依赖于ACE2蛋白[2,3]。最近的一些电镜研究也发现,新冠病毒同样是利用其表面的刺突蛋白跟ACE2蛋白结合,甚至比SARS结合的更牢

在正常的肺组织中,ACE2蛋白主要由肺泡II型细胞表达,这些细胞也成为了新冠病毒的一个储存库[4]。正常情况下,肺泡II型细胞负责分泌表面活性物质,防止肺泡塌陷[5],它们的损伤或许也是新冠患者出现严重肺损伤的原因之一。

此外,心脏、肾脏、血管等多种其它器官中,也有ACE2表达,也可能成为新冠病毒的攻击对象[6]。

新冠病毒的RBD和ACE2结合

但在另一方面,给感染了SARS的小鼠注射SARS病毒的刺突蛋白,虽然降低了ACE2的表达,但却让肺损伤极具恶化[2,3]。ACE2在SARS中,既是病毒进入细胞的受体,也是肺损伤的保护因子。而在与SARS十分相似的新冠肺炎中,ACE2很可能也同时有这两方面的作用。

这么说来,想通过去掉ACE2来防新冠大概是行不通了。那能不能使用大量的ACE2蛋白,封闭住新冠病毒上的刺突蛋白,让它迷失方向,找不到真正能被感染的细胞?正好,重组人ACE2蛋白已经被尝试用于急性呼吸窘迫综合征,并通过了I期和II期临床试验[7],安全性上应该没有问题。

研究人员从瑞典一位新冠肺炎患者身上分离出了新冠病毒,并在来自非洲绿猴肾脏的Vero E6细胞上成功培养。随后,在hrsACE2存在的环境下,用新冠病毒感染Vero E6细胞。结果显示,hrsACE2显著降低了新冠病毒对Vero E6细胞的粘附和感染

hrsACE2显著降低了新冠病毒对Vero E6细胞的感染(论文里图就这么糊,奇点糕也没办法)

接下来,研究人员又在人源类器官中检测了hrsACE对新冠病毒感染的抑制能力。

研究人员首先从诱导多能干细胞中建立了人类毛细血管类器官。这一类器官与真实的人类毛细血管十分相似,具有管腔、CD31阳性的内皮,周围存在PDGFR阳性的周细胞覆盖,还具有基膜结构。

在使用新冠病毒感染人类毛细血管类器官后,类器官中可以检测到逐渐增多的病毒RNA,培养液上清还可以让Vero E6细胞感染新冠病毒可以毛细血管类器官中活跃复制,产生子代病毒。而hrsACE2的加入,也显著抑制了新冠病毒对人类毛细血管类器官的感染

左:肾脏类器官 右:hrsACE2显著降低了新冠病毒对肾脏类器官的感染

使用人类肾脏类器官进行的试验也出现了相似的结果,新冠病毒可以感染肾脏类器官,在其中复制,而hrsACE2也显著抑制了新冠病毒对肾脏类器官的感染

鉴于ACE2还可能具有对肺损伤的保护作用,使用hrsACE2治疗新冠肺炎或许能双管齐下,在抑制新冠病毒感染的同时减轻肺损伤,不过这还有待进一步的临床试验来证明

编辑神叨叨


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参考文献:

1. https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf

2. Imai Y, Kuba K, Rao S, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure[J]. Nature, 2005, 436(7047): 112-116.

3. Kuba K, Imai Y, Rao S, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus–induced lung injury[J]. Nature medicine, 2005, 11(8): 875-879.

4. Zhao Y, Zhao Z, Wang Y, et al. Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov[J]. BioRxiv, 2020.

5. Dobbs L G. Pulmonary surfactant[J]. Annual review of medicine, 1989, 40(1): 431-446.

6. Zhang H, Penninger J M, Li Y, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target[J]. Intensive Care Medicine, 2020: 1-5.

7. Tidswell M D. A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acute respiratory distress syndrome[J]. 2017.

头图来自:NIAID-RML    

本文作者 | 孔劭凡

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