|
随着医疗诊疗技术的发展和进步，许多危重病人的住院死亡率已显著降低。然而，仍然有相当大比例的严重创伤和脓毒症患者会进展为长期器官功能障碍，称为慢性危重病（Chronic Critical Illness, CCI)，即在重症监护病房(ICU)住院时间≥14天并伴有持续的器官功能障碍。CCI患者有一部分会发展为持续性炎症、免疫抑制和分解代谢综合征(PICS)。2018年发表在《Frontiers in Immunology》上的一篇名为《Innate Immunity in the Persistent Inflammation, Immunosuppression, and Catabolism Syndrome and Its Implications for Therapy》的综述阐述了CCI/PICS表型在脓毒症、肿瘤和衰老中的相似之处，描述了病原体的识别、先天免疫系统和适应性免疫系统之间的联系，以及包括免疫调节剂在内的治疗方法。现介绍如下。 脓毒症是一种复杂的病理生理状况，也是重大的公共卫生挑战。在美国每年治疗脓毒症的费用超过270亿美元，是所有医院治疗费用中最高的。在过去的30年里，治疗脓毒症的措施普遍未能产生显著改善预后的结果。大约40%的脓毒症患者会进展为CCI，并在ICU中发展为一种新的综合征，称为持续性炎症、免疫抑制和分解代谢综合征(PICS)。已有的研究表明PICS的发病机制包括慢性低级别炎症、抑制宿主保护性免疫和失去肌肉组织。 研究背景 病原识别主要由微生物产物和受损组织组成。先天免疫系统依靠微生物模式识别受体(PRR)来感知外来病原体和受损细胞的成分，以增强宿主的保护反应。这些PRR在多种宿主细胞上表达，包括髓系细胞、内皮细胞和上皮细胞。在这些PRR上检测到两类微生物成分，称为病原体相关分子模式(PAMP) 以及损伤相关分子模式(DAMP)。PRR的主要类型包括Toll样受体(TLR)、C型血凝素受体(CLR)、核苷酸结合寡聚区样受体(NLR)、维甲酸诱导基因-Ⅰ样受体(RLR)和高级糖基化终产物受体(RAGE)。这些病原体识别受体的数量、多样性和冗余性强调了它们在宿主保护性免疫中的重要作用(图1)。 图1损伤相关分子模式(DAMP)和病原体相关分子模式(PAMP)的模式识别受体通路 Toll样受体(Tol-like Receptor，TLR) 是研究最广泛的一类受体。到目前为止，在人类和小鼠中已经发现了13种不同的TLR，不同物种在受体类型和功能上略有差异。位于质膜上的TLR能够检测到来自不良细胞核蛋白的外界微生物成分和循环损伤信号，如脂多糖(LPS)、磷脂、酵母多糖、鞭毛素、肽聚糖、S100A8/9和内源性高迁移率 (HMGB)核蛋白。TLR通过多种重叠的信号通路与其他PRR合作，在启动天然免疫反应中起着核心作用。 病原体识别也是通过C型血凝素受体(CLR)进行的。CLR是由抗原呈递细胞(APC)表达的碳水化合物结合跨膜蛋白。CLR能够识别大量病原体上存在的糖脂和糖蛋白，包括细菌、寄生虫、真菌和病毒，以及宿主细胞。此外，CLR巨噬细胞诱导的CLR可以检测坏死细胞释放的DAMP接合体相关蛋白130(SAP-130)。 核苷酸结合寡聚区样受体(NLR) 是一个由20多个细胞质受体组成的家族。早期发现NOD 1和NOD 2能够识别细菌肽聚糖结构并通过激活核因子NF-kB和丝裂原活化蛋白激酶途径而引发炎症的NLR。最近的研究表明，NOD 2也具有检测病毒核糖核酸(RNA)的能力。这些病原体和损伤信号导致在胞浆中形成大蛋白复合物，称为炎症小体，随后激活caspase-1。炎症组织中活化的caspase-1将促炎症细胞因子(ILC)、白介素(IL) -1β和IL-18转化为具有生物活性的细胞因子。此外，caspase-1的活性在被感染的髓样细胞中引起炎症细胞死亡。 维甲酸诱导基因-Ⅰ样受体(RLR) 是一种细胞质受体，包括RIG-Ⅰ、黑色素瘤分化相关蛋5(MDA5) 和 LGP2。RIG-I和MDA5识别病毒双链RNA，激活天然免疫应答。LGP 2在RIG-I和MDA5信号传递过程中同时起着正负调节作用。 RAGE是在人内皮细胞、单核细胞和淋巴细胞上表达的一种跨膜受体。RAGE与几种配体结合，包括来自老化红细胞的高级糖基化终产物(AGE)以及HMGB1和S100蛋白。AGE和RAGE对内皮细胞的相互作用导致氧化应激和线粒体功能障碍，引起组织损伤。HMGB1与RAGE间的相互作用也有助于细胞增殖、细胞迁移和血管生成。S100蛋白与RAGE的结合与IL-1β和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达增强有关。 信号通路 当宿主识别PAMP或DAMP时，PRR启动一组复杂的下游信号事件，从而诱导宿主保护性反应。这包括细胞内中间体的招募和磷酸化，引起部分即时反应基因的激活。此外，不同的PRR可能识别同一种PAMP。微生物病原体一般由几种PAMP组成，它们同时与多个PRR结合。因此，每个PRR都能增强对“非自身”抗原的识别，从而对感染产生有效的免疫反应。 先天免疫反应 细胞反应 PRR激活和下游信号传递导致非特异性和病原体特异性的宿主细胞反应，以防止或消除宿主应激源：如微生物感染或组织损伤。抑制微生物从感染部位的复制、组织侵袭和传播涉及多个先天免疫细胞：中性粒细胞(PMN)、单核/巨噬细胞(Mφ)、树突状细胞(DC)、自然杀伤细胞(NK)和固有淋巴样细胞(ILC) (图2)。所有这些细胞在早期炎症反应中起着至关重要的作用。由TNF-α等细胞因子引发的PMN通过吞噬、产生活性氧(ROS)和释放中性粒细胞胞外陷阱(NETS)等途径清除侵入性病原体。Mφ对宿主抗感染也有显著的促进作用。M1 Mφ或经典激活的Mφ与其他内源性或外源性炎症信号(如IFN-γ和LPS)联合激活，产生大量的ILC前体(如IL-6、IL-12和TNF-α)、活性氧和活性氮。这些早期细胞因子反应有两个主要目的：(1)向宿主发出有关感染类型和程度的信号；(2)推迟微生物的扩展和定植，直到T和B淋巴细胞能够启动适应性免疫反应，从而最终促进病原体的消除。DC是一种存在于淋巴结中针对CD4+ T细胞的病原体源性抗原肽，可以引起抗原反应T效应细胞的活化和分化。NK细胞也是天然免疫的效应细胞，在炎症早期产生IFN-γ等细胞因子。此外，这些细胞还具有直接的细胞毒性。通过释放穿孔素、颗粒酶、TNF-α、FasL和TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)诱导细胞凋亡。NK细胞在脓毒症和创伤中的关键作用日益被人们所认识。ILC 1细胞具有较弱的细胞毒性，但可表达多个ILC。ILC 2和IL 3细胞被认为能分别促进TH2和TH17反应，并且对先天免疫和适应性免疫之间的相互作用至关重要。 图2天然免疫细胞的主要免疫功能和产物 凋亡、坏死和焦亡 细胞凋亡通常是一种非溶解性的、免疫沉默的细胞死亡形式，其特点是细胞萎缩、染色质浓缩和膜泡。细胞凋亡在生理发育和组织稳态中起着重要作用。这一过程通过两种机制发生，即外源性和内源性途径。外源性途径是由凋亡受体介导的，如TNF- 1、Fas和TRAIL受体，引起caspase-8的激活。而固有的“线粒体”途径激活的则是caspase-9。不管怎样，这两种途径都会激活caspase-3。此外，细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞释放的颗粒酶也可发生凋亡。虽然凋亡细胞死亡本身是免疫沉默的，但凋亡细胞可被Mφ和DC吞噬，从而诱导IL-10和TGF-β等抗ILC的释放，并减少TLR-4介导的ILC前体的释放。这两种作用都能促进炎症的分解。此外，摄取凋亡的DC可诱导FoxP 3的分化。 与凋亡不同的是，坏死是一种细胞的溶解性死亡，并被认为会导致DAMP的释放，从而导致免疫系统的激活和广泛的炎症。坏死由TNF-1 、Fas、TRAIL受体和PRR(包括TLR-3、TLR-4和Z-DNA)引起。这些受体的下游通路激活通常导致NF-κB的激活和/或凋亡。然而，当caspase-8活性被病毒源caspase抑制剂所抑制时，也可诱导坏死途径。因此，坏死也被认为是细胞凋亡诱导失败时的备用细胞死亡程序。 焦亡是由经典型的和非经典型的炎症体共同激活。胞液中的NLR和AIM 2等PRR对PAMP和DAPS的识别反应可以引起细胞死亡。这些PRR形成炎症小体，激活炎症性caspase，诱导ILC前体(如IL-1β和IL-18)和细胞死亡。对于宿主免疫来说，保持引发细胞死亡和促进炎症之间的平衡是非常重要的。 总的来说，细胞凋亡是一种高度调控的细胞死亡途径，在相对无炎症的情况下涉及多个caspase。而坏死则涉及细胞膜的崩解，并伴有DAMP、细胞内容物和细胞膜成分向间质间隙溢出，促进炎症反应。坏死可能以一种更规范的方式发生，导致更多的局部炎症反应。而与其相反的是，焦亡是一种受严格调控的细胞死亡形式，也与明显的炎症反应有关。 年龄对天然免疫和宿主对微生物感染反应的影响 老年患者人数正在急剧增加，老年患者更容易患上危重病，更有可能发展为CCI。与年龄有关的免疫系统改变在这些不良结果中起着深远的作用。免疫系统是一种与年龄相关的系统变化状态。与年轻人相比，老年人的免疫系统在感染病原体的考验下较难做出有效的反应。免疫系统的适应性能力随着年龄的增长而降低，这表现在外周T细胞、B细胞。虽然老年宿主造血干细胞优先诱导骨髓造血，但产生的效应细胞(即PMN、单核细胞/Mφ、DC和NK细胞)与年轻个体的白细胞相比功能失调。（图3） 图3造血干细胞(HSCs)、先天免疫细胞和适应性免疫细胞的免疫衰老 肿瘤患者更易受到PICS的影响 肿瘤患者的免疫环境与老年和CCI人群相似，这种免疫状态可导致不良结果。肿瘤患者有持续的抗原暴露和持久的炎症反应，最终导致机体保护性免疫、组织消耗和细胞凋亡的病理效应。肿瘤细胞可以通过释放局部和全身免疫抑制介质将免疫细胞招募到其局部环境中。通过多种机制和效应细胞(包括髓源性抑制细胞、M2巨噬细胞、T细胞耗竭、调节性T细胞和抑制性配体的表达)诱导免疫抑制。即肿瘤细胞“劫持”宿主免疫耐受和抑制。正是由于这些原因，临床上已开始使用经批准的肿瘤免疫调节剂（如抗PD-1/PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体）用于特定肿瘤的治疗。（图4） 造血调节系统对应激的反应是天然免疫的重要组成部分。大部份的HSC都比较安静，参与维持稳态。然而，在宿主受到伤害(如肿瘤、感染、创伤、烧伤)后，HSC变得活跃，重新进入细胞周期，并进行分化。这种激活途径可通过间充质或免疫细胞间接发生，或直接通过外源或内源性配体。长期暴露于诱生干细胞活性的因素可导致HSC缺陷，与肿瘤和脓毒症患者的不良结局有关。 图4 脓毒症、肿瘤和老年患者病理生理上的相似和冗余 未来的展望 脓毒症与免疫效应细胞的改变有关，包括抗原表达缺陷、中性粒细胞数量和质量变化、NK细胞介导免疫缺陷、T和B细胞免疫缺陷、调节性T细胞(Tregs)相对增加、PD-1/PD-L1表达增加、免疫球蛋白水平降低、细胞激素水平降低和补体消耗。目前正在对脓毒症的免疫调节疗法进行研究，重点是恢复免疫系统的动态平衡。所考虑的药物包括细胞生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和G-CSF)、免疫调节细胞因子(如IL-7、IL-15和IFN-γ)、共刺激途径抑制剂（抗PD-1/PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体、抗TIM3抗体和抗LAG-3抗体）以及胸腺肽-α1。虽然其中一些药物以前作为“银弹”治疗单一疗法失败过，但许多药物有部分改善疗效的结果。而新的证据表明CCI/PICS患者的表型与肿瘤患者相似，因此现行的肿瘤治疗靶点和策略可能在治疗CCI/PICS方面会有意想不到的效果，我们拭目以待。 （编译 郭晨跃；审校 缪长虹） |
|
|
