以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗已成为晚期非小细胞肺癌二线标准治疗方案，其一线治疗的适应证也在逐步获批，肺癌免疫治疗正向着早期新辅助治疗方向推进。在免疫单药治疗取得突破性进展后，免疫联合放疗、化疗及双免疫治疗使患者的疗效进一步提高，强强联合是肺癌治疗的大势所趋。免疫治疗在非小细胞肺癌领域疗效显著，并向小细胞肺癌领域扩展，使越来越多的患者受益。肺癌免疫治疗同时面临诸多挑战，如何筛选肺癌免疫治疗的获益人群，如何优化免疫治疗的方案，如何评估免疫治疗的疗效，如何克服免疫治疗的耐药，以及如何监测管理免疫相关不良反应等一系列问题亟待解决。我国自主研发的免疫检查点抑制剂也在临床研究或审批中，肺癌免疫治疗将会给我国肺癌患者带来更多的福音。肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，严重危害人类健康。尽管手术、化疗、放疗及分子靶向治疗等取得了明显进展，但其总体疗效仍不能令人满意。寻找肺癌治疗的有效方法，改善患者的预后是目前亟待解决的问题。近年来，肺癌免疫治疗取得了重要进展，并成为继分子靶向治疗之后最有希望的治疗手段。一、肺癌免疫治疗的历史变迁 早在1893年，美国医生William Coley发现化脓性链球菌感染可使肉瘤体积缩小，首次尝试使用灭活菌毒素治疗肉瘤，揭开了肿瘤免疫治疗的序幕[1]。20世纪50年代澳大利亚免疫学家Frank Macfarlane Burnet提出免疫监视理论，为肿瘤免疫治疗奠定了理论基础。20世纪80年代，美国Rosenberg团队首次应用淋巴因子激活杀伤细胞和IL-2治疗肺癌，掀起了肺癌过继免疫治疗的热潮，但过继免疫细胞培养费用较高且流程复杂，在肺癌治疗中应用受限。肺癌疫苗可诱导机体免疫系统对肺癌产生特异性免疫应答，达到清除肿瘤的目的，但由于肺癌的免疫源性较低，大多数肺癌疫苗未取得满意的临床疗效。在肿瘤免疫应答过程中，T细胞为主要效应细胞，T细胞激活后大量聚集并攻击表达相关抗原的肿瘤细胞。免疫检查点如细胞毒T细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）、程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1, PD-1）及程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1,PD-L1）可抑制T细胞的启动和激活，使肿瘤细胞发生免疫逃逸。随着T细胞介导的免疫应答机制的阐明及免疫检查点的发现，一系列免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）相继问世[2,3]，常见的ICI有PD-1抑制剂Nivolumab和Pembrolizumab、PD-L1抑制剂Atezolizumab和Durvalumab及CTLA-4抑制剂Ipilimumab和Tremelimumab。随着ICI陆续获得肺癌治疗的适应证，肺癌进入免疫治疗时代。
二、肺癌免疫治疗的现状 ICI在非小细胞肺癌二线治疗中的Checkmate-017、Checkmate-057、KEYNOTE-010及OAK研究结果均证实，与化疗组相比，PD-1或PD-L1抑制剂组患者的客观缓解率（objective response rate, ORR)、疾病无进展生存期（progression-free survival, PFS）及总生存期（overall survival, OS）均有不同程度的提高[4,5,6,7]，奠定了ICI在非小细胞肺癌标准二线治疗中的地位。目前Nivolumab、Pembrolizumab及Atezolizumb均获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准应用于晚期非小细胞肺癌二线治疗。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南1级推荐Nivolumab、Pembrolizumab及Aatezolizumb用于非小细胞肺癌患者的二线治疗，免疫治疗改变了非小细胞肺癌二线治疗的模式。PACIFIC研究结果显示，不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者在放化疗后接受PD-L1抑制剂Durvalumab治疗可显著延长PFS及OS[8]。2019年NCCN指南1级推荐Durvalumab作为不可手术切除的Ⅲ期非小细胞肺癌同步放化疗后的巩固治疗。ICIs在非小细胞肺癌一线治疗中的研究也在迅速推进中。Keynote-024临床试验结果显示，与一线含铂化疗相比，一线使用Pembrolizumab治疗PD-L1高表达，即肿瘤细胞阳性比例分数（Tumor Proportion Score, TPS）≥50%患者的PFS优于化疗组[9]。NCCN指南推荐Pembrolizumab用于PD-L1高表达的非小细胞肺癌的一线治疗，ICI正式进军肺癌的一线治疗领域。为进一步扩大免疫一线治疗的适用人群，Keynote-042研究应运而生，2019年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer, WCLC）公布的最新结果显示，与标准一线含铂化疗相比，Pembrolizumab单药一线治疗可以显著延长TPS≥1%的驱动基因无突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的总生存期。除晚期肺癌外，ICI也可用于肺癌的新辅助治疗，2018年《新英格兰杂志》发表的一项临床研究结果显示，早期非小细胞肺癌先使用Nivolumab治疗2周期后再接受手术，患者的病理学缓解率达45%，ICI在非小细胞肺癌新辅助治疗中具有很大潜力[10]。以ICI为代表的肺癌免疫治疗经历了从后线治疗到一线治疗、从姑息治疗到巩固治疗、从晚期肺癌治疗到早期肺癌新辅助治疗的历程，肿瘤免疫治疗必将使越来越多的肺癌患者受益。在免疫单药治疗取得突破性进展后，为进一步提高疗效，研究者开始探索ICI联合化疗、放疗、靶向治疗以及双免疫联合治疗的可行性。化疗可以减轻肿瘤瘤体负荷、促进肿瘤抗原释放、诱导肿瘤微环境趋化因子释放，化疗与免疫治疗有协同作用。KEYNOTE-021G研究结果显示，Pembrolizumab联合化疗组的ORR（55%）是单纯化疗组（29%）的近2倍，PFS比单纯化疗组延长4个月[11]，2017年FDA批准Pembrolizumab联合化疗用于非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。KEYNOTE-407研究、KEYNOTE-189研究及IMpower-132研究结果均显示，免疫治疗联合化疗可进一步提升肺癌治疗的疗效。放疗作为另一种传统的治疗手段可促进肿瘤抗原释放，提高免疫应答。KEYNOTE-001研究结果显示，与单纯Pembrolizumab治疗相比，免疫治疗前接受放疗可使患者PFS延长2.3个月，OS延长5.4个月[12]。在免疫治疗联合放疗中患者的选择至关重要，主要取决于肿瘤位置、临床分期和肺癌组织学类型等。PD-1及PD-L1抑制剂作用于T细胞的效应阶段，而CTLA-4抑制剂主要针对T细胞的活化阶段，双免疫联合治疗可通过互补的机制加强抗肿瘤作用。Checkmate 012研究结果显示Nivolumab联合Ipilimumab一线治疗晚期非小细胞肺癌具有良好的疗效[13]。CheckMate 227[14]研究结果同样证实Nivolumab联合Ipilimumab一线治疗非小细胞肺癌可明显延长高肿瘤突变负荷患者的PFS。抗血管生成靶向药物可抑制肿瘤组织的生长，文献报道血管内皮生长因子（vascular endothecial growth factor，VEGF）通路与免疫系统可相互促进。IMpower150研究结果显示，与贝伐单抗联合化疗相比，Atezolizumab联合贝伐单抗及化疗能延长肺癌患者的OS，2018年12月FDA批准Atezolizumab联合贝伐单抗、卡铂和紫杉醇用于驱动基因阴性的非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。随着肺癌治疗模式的不断丰富，联合治疗研究的不断深入，联合治疗模式逐渐被认可，强强联合是肺癌治疗的大势所趋。免疫治疗对非小细胞肺癌的疗效显著，并进一步向小细胞肺癌领域扩展。Checkmate 032研究结果显示Nivolumab单药或Nivolumab与Ipilimumab联合治疗均可延长复发性小细胞肺癌患者的生存时间，且优于传统化疗[15]。2018年FDA批准Nivolumab用于治疗既往接受含铂化疗的转移性小细胞肺癌。Keynote 028[16]及Keynote 158研究[17]结果显示Pembrolizumab同样可使经治晚期小细胞肺癌患者获益，免疫治疗改变了小细胞肺癌二线治疗的模式。小细胞肺癌一线免疫治疗的IMpower 133最新结果显示，一线Atezolizumab联合化疗可显著延长初治小细胞肺癌患者的PFS和OS，免疫治疗联合化疗可成为广泛期小细胞肺癌的标准一线治疗方案。
三、肺癌免疫治疗需解决的主要问题与思考 近年来，以ICI作为代表的免疫治疗获得了较好的疗效，但肺癌免疫治疗还有许多需要思考及解决的问题，如何选择肺癌免疫治疗的获益人群、如何筛选免疫治疗的分子标志物、如何优化免疫治疗的方案、如何评估免疫治疗的疗效、如何监测管理免疫相关的不良反应及如何克服免疫治疗的耐药等问题尚需进一步探索。 PD-L1是临床中运用最广泛的免疫标志物，多个临床试验结果显示PD-L1的表达水平与免疫治疗的疗效相关，2019年NCCN指南推荐晚期初治非小细胞肺癌在治疗前检测PD-L1。但PD-L1作为肺癌免疫疗效的预测指标还存在一定争议，主要原因有PD-L1阳性表达的界定标准不统一，PD-L1检测结果判定主观性较强，PD-L1无法动态监测等，如何使PD-L1检测更加规范化是需要解决的问题。随着全基因组测序技术突飞猛进的发展，肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）成为热门的免疫疗效预测生物标志物[18]。2019年NCCN指南新增TMB作为免疫治疗的生物标志物，但对于如何衡量TMB尚没有达成共识，不同检测平台界定的TMB阀值也未达成统一。随着免疫生物标志物研究的不断深入，错配修复基因、微卫星不稳定性、肿瘤微环境、机体免疫状态及肠道菌群的构成等成为潜在的免疫治疗的标志物[19]。免疫治疗具有复杂性，单一指标难以准确预测免疫治疗的疗效，在筛选更优的免疫治疗标志物的基础上，需要建立多种标志物的联合预测模型，综合评估免疫治疗疗效，最终实现肺癌免疫治疗的精准化。ICI通过调节机体免疫功能发挥抗肿瘤作用，应用传统标准进行疗效评估可能存在偏差。目前制定的免疫治疗疗效评价标准（immune-related response criteria，irRC）以及修改版免疫相关缓解标准（immune-related RECIST，irRECIST）[20]在一定程度上可以指导ICI的临床应用，但对于一些非常规的应答模式，如假性进展等的判定有待进一步明确。随着免疫治疗经验的逐渐累积，免疫治疗的评价标准也在不断完善，使其能更具体、更全面、更特异、更科学地指导免疫治疗。与其他抗肿瘤药物一样，免疫治疗也存在耐药，免疫治疗耐药模式可分为原发性耐药、适应性耐药及获得性耐药[21]。肿瘤免疫耐药可能与肿瘤抗原的表达缺失、肿瘤抗原的提呈缺陷、肿瘤细胞的信号通路异常、T细胞的功能缺陷、靶抗原表达的逐渐减少、肿瘤新突变的产生等相关，机制复杂且涉及多个环节。如何解决肿瘤免疫治疗耐药，如何针对不同的耐药机制制定个体化的免疫治疗方案，是需要思考及解决的问题。随着ICI在肺癌中的广泛应用，免疫治疗相关不良反应（immune-related adverse events，irAE）逐渐引起医生的关注与重视。免疫相关不良反应最常累及患者的皮肤、胃肠道、肺、骨骼肌及内分泌系统[22,23]。大部分irAE为轻中度[24,25,26]，可通过暂时停药或糖皮质激素治疗得以控制。但随着研究的不断深入，出现了诸如免疫相关性肺炎、免疫间质性肾炎、免疫性心肌炎等一系列严重危及患者生命的不良反应。免疫检查点抑制剂相关性肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis, CIP）是常见的免疫治疗相关肺毒性，也是引起ICI相关死亡的重要原因之一。中华医学会呼吸病学分会肺癌学组针对CIP的诊治进行了研讨并形成专家共识，旨在指导临床医生早期识别及诊断CIP，并进行合理治疗。由于免疫反应具有滞后性以及持续性，一些irAE可能出现较晚，对irAE的预防、识别、治疗和随访监测应贯穿整个免疫治疗过程。早在2015年美国FDA批准Nivolumab用于晚期非小细胞肺癌二线治疗，直到2018年Nivolumab才作为第一个ICI在我国获批上市。目前我国开展的免疫相关临床试验多处于'跟踪'阶段，我国临床及科研工作者需要针对我国人群的特点，寻找我国人群免疫治疗的生物标志物，探索我国肺癌患者的免疫耐药机制，获得我国人群免疫治疗的安全性数据，提出我国人群的免疫治疗方案。在引进国外免疫药物的同时，还应大力鼓励我国肺癌免疫药物的研发，让肺癌免疫治疗造福于中国患者。目前ICI已成为晚期肺癌二线标准治疗方案，其一线联合治疗的适应证也在逐步获批。目前肺癌的免疫治疗正向着早期新辅助治疗推进，免疫治疗正在改变肺癌的治疗策略，最终可以使越来越多的肺癌患者获益。我国自主研发的免疫检查点抑制剂也在研究和审批中，肺癌免疫治疗将会给我国肺癌患者带来更多的福音。
参考文献（略）
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