【指南解读】世界过敏组织严重过敏反应指南解读

ganhaiqiang 2020-04-09

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作者：高琦¹　徐保平¹　万伟琳²　赵京³　申昆玲¹
通信作者：申昆玲，Email:kunlingshen1717@163.com
作者单位：¹国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 100045；²中国医学科学院北京协和医院 100005；³首都儿科研究所附属儿童医院100020
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2020,35(3):170-177.
引用本文：高琦,徐保平,万伟琳,等.世界过敏组织严重过敏反应指南解读[J].中华实用儿科临床杂志,2020,35(3):170-177.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20190930-00934.

世界过敏组织（WAO）是由84个国家和地区过敏和临床免疫协会组成的国际联盟，自2011年开始在WAO Journal发表严重过敏反应指南，并经常进行证据更新，最近一版证据更新为2015年^［1-5］，现就该指南的内容进行解读。

严重过敏反应的定义及流行病学

世界范围内，严重过敏反应通常定义为 “一种严重的、危及生命的全身系统性超敏反应”和“一种严重速发并可能导致死亡的过敏反应”^［6-8］。普通人群中严重过敏反应的实际发生率尚不清楚，但严重过敏反应并不罕见，且发病率在上升。一些研究显示，5~14岁的儿童较≤4岁的儿童增长更明显，但0~4岁儿童的住院率最高^［9-10］。基于国际研究的终生患病率（即出生后曾经历严重过敏反应的人群比例）为0.05%~2.00%^［11］。据美国对1 000例患突发疾病累及包括呼吸和/或心血管系统在内的至少2个器官系统，并感到生命受到威胁，且接受住院治疗的成人人群调查发现，症状提示严重过敏反应的风险至少为1.6%。同样来自美国的数据显示，2000年至2009年，18岁以下儿童因食物诱发严重过敏反应的住院率增长了1倍以上^［5］。目前我国尚缺少国内大范围严重过敏反应流行病学数据报道。

重度或致命性严重过敏反应的危险因素或加重严重过敏反应的协同因素

世界范围内重度或致死性严重过敏反应的患者危险因素相似，包括年龄相关因素^［12-14］（在青少年中发生严重和/或致命过敏反应的风险增加）、伴随疾病如哮喘和其他慢性呼吸系统疾病^［15-17］、心血管疾病^［18-20］、肥大细胞增多症^［21］或克隆性肥大细胞疾病^［22-23］和严重的过敏性疾病（如变应性鼻炎）^［24］。同时服用某些种类药物，如β-肾上腺受体阻滞剂和肾素-血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）亦可增加风险^{［19-20,25-27］}。
加重严重过敏反应的协同因素同样很普遍，在这些因素中，研究较为成熟的是运动诱发严重过敏反应，常伴随同时摄入某种特定食物（如小麦/Ω-5醇溶蛋白、芹菜或贝类）；少见情况下，亦可伴随同时摄入酒精、非甾体类抗炎药（NSAID）^［28-31］。其他协同因素包括上呼吸道感染和其他并发的急性感染、发热、情绪压力、旅行或打乱生活规律和女性的月经前状态等^{［7,24,32］}。

严重过敏反应的触发因素

        食物是婴儿、儿童、青少年和青年人最常见的过敏反应触发因素。根据对34项研究数据的荟萃分析报告，每年食品引起过敏反应的发生率在所有年龄段为0.14%，在0~4岁的儿童中为7%^［33］。触发的食物依当地饮食习惯、特异性食物暴露和食物制备的方式而不同：在北美以及欧洲和亚洲的一些国家，牛奶、鸡蛋、花生、树坚果、贝类和鱼是常见的食物触发因素；在亚洲，荞麦、鹰嘴豆、大米和燕窝羹可能是触发因素^［34］。我国对严重过敏反应门诊患者的回顾性研究表明，食物为严重过敏反应的最常见诱因，占77%，其中41%为谷物致敏；不同年龄常见致敏食物不同，0~3岁为牛奶，4~9岁为水果/蔬菜，10~17岁青少年中及18~50岁成人为小麦^［35］。另有研究显示，诱发严重过敏反应的食物中最常见的为小麦，常由运动诱发，青少年（13~17岁）相比成人（≥18岁），蔬菜/水果和豆类/花生的比例显著增高，且并发吸入物致敏的比例显著高于成人，主要为花粉致敏，提示在青少年花粉症患者中，应注意有无植物类食物过敏症状^［36］。
        昆虫叮咬和药物是中老年人相对较为常见的触发因素，昆虫物种依地域而异，因此，暴露于不同种类昆虫叮咬的概率和发生严重过敏反应的风险亦有所不同^［37-40］。
        药物是世界范围内触发严重过敏反应的常见因素^［41-42］，最常见的为抗生素、NSAID和神经肌肉阻滞剂（NMBA）。药物引起的过敏反应尚未得到充分认识，但仅凭病史判断过敏反应又可导致过度诊断。皮肤测试对β-内酰胺类抗菌药物有效，但对其他抗生素和其他药物无效。结合过敏病史和皮肤测试进行评估，可以排除90%~95%有青霉素过敏史的患者对青霉素产生急性过敏反应的可能性，这可在很大程度上节约医疗成本^［43］。严重过敏反应同样可以由化疗药物触发，如卡铂和多柔比星，亦可由生物制剂触发，如某些单克隆抗体。另外，严重过敏反应可由药物制剂当中的杂质，如肝素中的多硫酸软骨素和草药配方触发^［44-45］。相对常见触发严重过敏反应的诊断性药物制剂包括造影剂^［46-47］和医学染料，如荧光素。除此之外，严重过敏反应尚可由围术期用药，如NMBA、催眠药等触发；变应原皮肤试验（尤其皮内试验）、食物或药物激发试验、变应原特异性免疫治疗和药物脱敏均有潜在触发严重过敏反应的可能^{［34,41-42,48-49］}。北京协和医院对门诊患者 1 952 次严重过敏反应发作的回顾性病例分析结果显示，7%严重过敏反应由药物诱发，其中前3位依次为中药（37%）、抗生素（24%）和解热镇痛类药物（16%）^［35］。另有来自我国药物监管系统数据显示，药物诱发严重过敏反应的前4位为抗生素（38.4%）、造影剂（11.9%）、中药注射剂（10.9%）和化疗药物（10.3%）^［50］。
        天然乳胶也是医院和社区潜在可触发严重过敏反应的因素之一，如医院中的面罩、气管插管等医疗器械，社区中，如婴儿安抚奶嘴、气球等物品均含有天然乳胶。
        当依靠详细的病史询问、变应原皮肤试验、明显可知和潜在隐藏的变应原触发物血清免疫球蛋白（Ig）E水平检测及对有指征的患者行医疗监护下激发试验后，仍不能确定触发物，则诊断为特发性严重过敏反应^{［46,51-52］}。

临床诊断

严重过敏反应的诊断主要基于详细的病史采集，包括所有暴露史的信息和症状发生前数小时的经历，如运动、处方药、非处方药和软性毒品、酒精的摄入、急性感染如感冒、情绪压力、旅行或其他打破常规及女性月经前状态。诊断的关键涉及发作形式的识别，突然发作的特征性症状，暴露于已知或潜在触发物后数分钟至数小时出现的体征，通常症状和体征在接下来的数小时内迅速进展^［7,51］，严重过敏反应的特征性症状和体征见表1，临床诊断标准见表2。

严重过敏反应有时难以诊断，如患有视力或听力受损、神经系统疾病、精神疾病如抑郁、滥用药物、自闭症、注意缺陷多动障碍或认知障碍等疾病者，有可能对严重过敏反应的触发物和症状意识减弱^［48］。在任何年龄段，同时服用中枢神经系统药物，如镇静剂、催眠药、抗抑郁药和一代抗组胺药均可能干扰严重过敏反应触发物和症状的识别，亦可干扰描述症状的能力。应注意儿童严重过敏反应的特殊性。发生在婴儿的严重过敏反应有时难以识别，婴儿不会描述症状，且严重过敏反应的某些体征亦可为婴儿的日常表现，如哭闹后面红和发声困难、喂养后反流和便失禁。健康婴儿相较年龄较大儿童和成人血压更低，静息心率更快，因此，应采用适宜年龄的标准判定低血压和心动过速^［12］（表1）。

实验室检查

5.1　严重过敏反应触发物的确定　严重过敏反应的触发物可通过详细询问急性发作相关病史，并对可疑触发物进行变应原皮肤试验和/或血清变应原特异性IgE水平测定明确。最佳检测时间通常为急性发作3~4周。病史高度怀疑而检测阴性的患者应在数周或数月后复测。对于病史不清、检测阴性或食物依赖运动诱发严重过敏反应、药物及生物制剂诱发严重过敏反应的患者，可在医疗监护下进行激发试验，以帮助评估未来再次发生严重过敏反应的风险。
5.2　其他实验室检查　昆虫叮咬或注射药物引发严重过敏反应及血压降低患者通常血清类胰蛋白酶水平升高。然而，其在由食物触发和血压正常的严重过敏反应患者中通常在正常范围^［52］。严重过敏反应发作期间对血清类胰蛋白酶水平进行系列测量较单一时点测量更有价值。需要注意的是类胰蛋白酶或组胺水平正常并不能排除严重过敏反应的临床诊断^{［29-30,53］}。其他炎性介质如组胺、血小板活化因子（PAF）、前列腺素D（PGD₂）和白三烯E4亦可在严重过敏反应发生时升高。近年亦有关于严重过敏反应外周血白细胞调控基因的研究，目的在于明确引起严重过敏反应症状、体征放大的可能极联介质。

鉴别诊断

主要应与急性哮喘、晕厥和焦虑/恐慌发作鉴别^{［7,46,51,54-56］}。急性重度哮喘发作有时不易与严重过敏反应鉴别，因喘息、咳嗽和气促均可发生于哮喘和严重过敏反应；然而，瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、腹痛和低血压在急性哮喘中很少发生。因濒死感、呼吸急促、面红、心动过速和胃肠道症状亦均可出现在焦虑/恐慌发作和严重过敏反应；而荨麻疹、血管性水肿、喘息和低血压在焦虑/恐慌发作中很少出现。晕厥同样可与严重过敏反应混淆，因血压下降亦可出现于晕厥和严重过敏反应；但晕厥通常伴苍白和出汗，而不伴荨麻疹、面红、呼吸和消化系统症状，可以躺卧休息缓解^{［7,46,51］}。此外，餐后综合征、过量内源性组胺综合征、潮红综合征、非器质性疾病和其他疾病均应与严重过敏反应相鉴别^{［7,46,51］}。

严重过敏反应的处理

严重过敏反应的处理包括基础治疗（表3）、药物治疗、辅助措施和医疗设备配备等（表4）。在对患者进行快速评估后，如可能，去除触发因素（如停止静脉应用诊断或治疗性药物），迅速评估患者的循环、呼吸道、呼吸、精神状态和皮肤状况，并估算体质量。同时立刻打电话求助，大腿中部前外侧肌内注射肾上腺素，将患者置于仰卧位（如患者有呼吸窘迫或呕吐，将患者置于舒服的体位），抬高下肢。在任意时点如有指征，给予辅助给氧，插入静脉导管，给予静脉液体复苏，以连续胸外按压开始心肺复苏，密切监测患者血压、心率和心功能、呼吸状态和氧合状况，获取心电图，如可能，开始连续非侵入性监测^{［7,46,51,54-63］}（表3、表4，图1）。

7.1　肾上腺素剂量和给药途径　肾上腺素应在诊断或强烈怀疑严重过敏反应时，即刻在大腿前外侧中部肌内注射，1∶1 000（1 mg/mL）0.01 mg/kg，成人最大剂量0.5 mg，儿童最大剂量0.3 mg^{［51,58-60］}。根据发作的严重度和对首剂注射的反应，可按需间隔5~15 min重复给药。多数患者对1~2剂肾上腺素肌内注射可有治疗反应，然而有时需要2剂以上的剂量^［64-67］。
        肾上腺素在严重过敏反应治疗中的作用是不可替代的。未能立即注射肾上腺素与严重过敏反应的病死率、缺氧和/或缺血所致脑病、双相严重过敏反应（即在初始症状缓解1~72 h复发，通常在8~10 h复发）有关^［64-67］。我国有研究显示，严重过敏反应患者有70%在急诊处理时使用糖皮质激素，仅26%使用肾上腺素，即使在重度病例，肾上腺素的使用率也仅为 34.6%^［35］。国内亦有研究表明，药物诱发严重过敏反应的患者中仅约59.5%接受了肾上腺素治疗。肾上腺素的未充分使用、不恰当的静脉注射和药物过量是我国药物诱发严重过敏反应肾上腺素使用存在的主要问题^［50］。以上研究均提示，我国医师对严重过敏反应的认识仍需提高，且需要规范救治措施，尤其是肾上腺素的使用。
        上述肾上腺素治疗严重过敏反应是安全且有效的。但在一些情况下可能无效，如即将发生或已发生休克，需要缓慢静脉输注肾上腺素；即将或已经发生心搏骤停，需要静脉注射大剂量肾上腺素治疗等。应用大剂量肾上腺素应注意其不良反应^［68］。
7.2　患者体位　发生严重过敏反应的患者不应突然坐下或起立或直立位，而应平卧位，抬高下肢。如有呼吸窘迫或呕吐的患者应置于舒服的体位并抬高下肢，以保证循环血容量。
7.3　呼吸窘迫的治疗　对有呼吸窘迫或重复给予肾上腺素剂量的患者，应予以面罩或口咽气道辅助供氧，流量在6~8 L/min^{［7,54-56］}，在发生严重过敏反应并同时患有哮喘、其他慢性呼吸系统疾病或心血管疾病的患者亦应考虑给氧^［52］。如有条件，最好用脉氧仪连续监测氧合情况。
7.4　低血压和休克的治疗　严重过敏反应发生时，有大量体液自循环系统进入间隙组织，出现低血压或休克。此时应迅速开始静脉输注9 g/L盐水，输注速度应根据血压、心率、心功能和尿量调整，并监测容量负荷^{［2,48-49,51］}。
7.5　二线药物的使用　严重过敏反应的二线药物包括抗组胺药、β₂肾上腺受体激动剂和糖皮质激素，但这些药物不能挽救生命，不应作为初始或唯一治疗。糖皮质激素通常用于预防严重过敏反应二次发作或症状持续，对于初始症状和体征作用甚微^{［1,69-71］}。
7.6　难治性严重过敏反应治疗　少数严重过敏反应患者对肌内注射肾上腺素的基础初始治疗、平卧位、下肢抬高、辅助供氧、静脉液体复苏和二线药物治疗无反应，此类患者应立即转诊至急诊、重症医学科治疗^{［7,54-56］}。在无此条件的地域，临床医师应接受对肌内注射肾上腺素、给氧和静脉液体复苏无效的严重过敏反应治疗的额外训练，并掌握最新的心肺复苏急救技能。
        当严重过敏反应患者有气管插管指征时，操作应由最具经验的专业医师进行，当出现舌和咽部黏膜肿胀时，如有血管神经性水肿、大量黏液阻塞喉和上呼吸道的其他解剖标志时，气管内插管会很困难，在插管前患者应提前氧合3~4 min。当无机械通气条件时，使用带有面罩和辅助给氧的自充气储气袋通气数小时通常亦有效^［60］。
        伴低血压或休克且对包括静脉液体复苏在内的基础初始治疗无效的患者，需要静脉输注肾上腺素，有时需要额外应用血管升压药或其他药物，如多巴胺、多巴酚丁胺、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素或血管加压素等，尚无临床试验表明其各自优越性，且无统一给药剂量方案，常根据治疗反应调整^［72］。
        胰高血糖素是一种具有非儿茶酚胺依赖性影响心肌收缩力和收缩时间的多肽，有时应用于对β肾上腺受体阻滞剂、伴低血压和心动过缓且对肾上腺素治疗反应不佳的患者^［41］。抗胆碱能药物有时在β受体阻滞剂患者中应用，如持续性心动过缓患者应用阿托品^{［7,54-56］}。
        亚甲蓝作为一种选择性一氧化氮cGMP抑制剂，可预防血管扩张，迅速逆转对肾上腺素、氧气和静脉液体复苏不敏感的难治性严重过敏反应的病程，但亚甲蓝在严重过敏反应中的应用基于病例报道和在脓毒性休克中应用的外推，且因其血管收缩效应同样会导致肺血管收缩，进而影响气体交换，并降低动脉氧合，故其应用具有一定局限性。对于危及生命的严重过敏反应、因心血管系统受累而晕倒和心搏骤停的患者，有病例报道急性期可应用体外膜肺氧合（ECMO）。
7.7　观察、监测　严重过敏反应有时可持续数日，23%的成人患者和11%的儿童患者可能出现双相严重过敏反应^{［64-65,73-74］}，因此，严重过敏反应患者在症状明显缓解后，需在医疗机构观察、监测。监测时间应个体化，如伴呼吸或心血管系统受累的患者应至少监测4 h，如有必要可监测8~10 h或更长；重度或症状迁延的严重过敏反应患者可能需要持续数日的监测。

严重过敏反应患者出院后管理

严重过敏反应患者需要出院后长期管理，包括制定书面的个性化严重过敏反应行动计划，预防严重过敏反应再发生，避免触发因素，必要时进行免疫调节治疗，包括变应原特异性免疫治疗，并做好严重过敏反应再发生时自我治疗的准备。在有条件地区，患者可以准备肾上腺素自动注射器，以备紧急需要。如无此条件，建议采用相应替代的肾上腺素配方，如含有患者正确剂量肾上腺素的1 mL注射器，或肾上腺素一安瓿配1 mL注射器，以及如何抽取药物正确剂量的指导。
对严重过敏反应患者健康宣教极为重要，应开始于出院前，使患者意识到其所经历的是潜在威胁生命的紧急情况，且如症状在72 h内复发，应立即注射肾上腺素并拨打急救电话或就近急诊就医。应教育患者，其未来发生严重过敏反应的风险增加，需要随访。严重过敏反应教育应根据患者需求做到个体化，兼顾考虑患者年龄、共患疾病、目前治疗、相应严重过敏反应触发物及在社区中遇到此类触发物的可能性等。

严重过敏反应再发的预防

        再发的预防包括共患疾病的治疗，如哮喘和心血管疾病、肥大细胞增多症等；病历中应合理记录严重过敏反应的触发物，应为患者提供个体化书面避免特异性触发物的指导，并定期讨论。
        如食物诱发严重过敏反应的患者，应书面列出患者的过敏食物成分及对其交叉过敏的食物成分来源。然而，严格的食物回避会对患者本人及其家庭成员造成生活质量的下降，多种食物的严格回避，可能会导致营养不良，因此，应联合营养师咨询共同管理患者。对于儿童还应监测其身高、体质量的生长情况。
        对于昆虫毒液（如蜜蜂、黄蜂等）诱发的严重过敏反应患者，应进行毒液皮下免疫治疗至少3~5年，其保护率在成人达80%~90%，在儿童可高达98%，并持续数10年。药物诱发严重过敏反应患者应避免使用该药物，但对于无其他安全有效替代药物的患者可行脱敏治疗。运动诱发严重过敏反应者，应严格回避共触发因素，如食物、酒精和NSAID，并应避免在湿度高、极热或冷、花粉浓度高的环境下运动。天然橡胶诱发的严重过敏反应患者，应避免接触橡胶，并应规避存在交叉反应的水果和蔬菜，如牛油果、猕猴桃、香蕉、土豆、西红柿、栗子和木瓜等。特发性严重过敏反应患者，如频繁发作，即1年内发作大于6次，或2个月内发作大于2次者，可行预防性治疗，即全身糖皮质激素治疗和H₁-抗组胺药，或预防性使用奥马珠单抗注射治疗。多数特发性严重过敏反应患者在数年内可缓解。有严重过敏反应再发风险的患者，应定期随访（如每隔1年），评估检查自我注射肾上腺素技能的掌握情况、变应原回避情况和是否需要免疫治疗，并帮助患者控制共患疾病。

小结

WAO严重过敏反应指南关注严重过敏反应触发因素、协同因素、临床诊断及处理。特别强调初始基础治疗及肾上腺素使用。加强出院后管理，预防严重过敏反应再发及自我治疗。

参考文献略