  帕金森疾病的遗传学研究回顾 目前，全球至少有超过 600 万人患有帕金森疾病，作为死亡率和患病率增长速度最快的神经系统疾病，目前尚无完全治愈的方法，仅能对症治疗，这对全球经济和社会都造成沉重负担。以中国为例，从1990年到2016年在经历工业化快速增长的同时，帕金森病的患病率也增加了一倍以上，已经成为世界上帕金森患病率增长最快的国家。  图片来源parkinsonsdisease.net 在帕金森病的患病者当中，只有10-15%的患者是由于受到其直系亲属的遗传因素影响。至今，虽然已经发现100多个基因特定位点的突变与帕金森病有关。但即便某个人携带与帕金森病相关的某些基因突变，虽然他们的患病风险可能有所增加，但却有可能永远不会发病。  医生通常考虑任何已知的帕金森病遗传因素或家族史 迈向帕金森的精准医学 01 帕金森GWAS研究回顾：大样本与大数据收益  国际帕金森病遗传协会 (The International Parkinson Disease Genomics Consortium) 大型全基因组关联研究 (GWAS) 是发现和鉴定常见遗传致病基因变异的经典研究方法。随着时间的流逝，帕金森疾病中的GWAS大部分时间都在持续比较患者和正常对照的基因型频率。至今，最新的帕金森病GWAS研究群体已经达到3.7万个患者与140万对照比较的规模。  历年GWAS研究发现位点纵览 02 GWAS研究的瓶颈：样本量与预期收益 随着近年来帕金森病在GWAS研究方面的数量及群体规模日益庞大，发现尽管增加参与研究样本的数量确实能得到更多疾病相关的基因变异信息，但似乎相关新的变异位点数量并没有随着研究群体规模的扩大而成比例地增加。因此越来越多的研究者逐渐担忧：帕金森病的是否进入了群体遗传学研究的瓶颈期阶段。  帕金森病GWAS研究样本量与发现的 特定基因位点数量之间的关系 尽管目前的研究还没有达到发现饱和的终点，但是似乎却已经达到了收益递减的拐点，越来越大的研究群体规模却得到越来越少的疾病相关基因位点增长。从目前趋势来看，其他基于组学的方法很可能也会相对较快地达到相似这样的一个拐点。  帕金森病在开展GWAS研究前后时期内 发现风险基因位点的数量 自从九十年代后期以来，只有 SNCA，LRRK2，VPS35，PRKN，PINK1，GBA 和 DJ-1 等少数基因能够令人信服地与帕金森疾病典型的症状相互关联，而其他出现罕见突变的基因，其发现的结论普遍难以重复或缺乏功能验证，仅能作为关联研究的结论。 医生通常考虑任何已知的帕金森病遗传因素或家族史 为什么GWAS研究遇到瓶颈？究其原因，帕金森病更多都是散发性的群体方式发病。尽管在家族性的患者群体中，携带遗传易感性基因的个体发病率很高，但这也仅能说明已知的单基因位点只能解释帕金森病在少数家族中聚集性高发的一种可能性原因。 03 多基因效应与风险评估 基于大型群体的GWAS分析发现，常见遗传变异普遍同时发生在已知与疾病相关的罕见因果关系基因突变位点之中。其中既涵盖罕见的显著效应基因，也包含常见的较小效应基因的多型风险基因，每种机制通过对单个基因的不同生物学效应影响疾病。帕金森病与其他复杂性疾病的遗传学研究相似，都面临缺乏上位性相互作用的有力证据，这仍需要研究更大规模的患者群体数量来发现疾病与基因遗传之间相互关联。 图片来源Pixabay GWAS单独确定的基因座赋予相对较小的疾病风险；但是，多基因风险评分 (PRS) 的使用提供了通过汇总其集体遗传风险将总的已知遗传风险评分归因于个人的能力。从研究人群中的GWAS中，识别的多个遗传风险基因座，并构建多基因风险评分（PRS），以预测独立人群的疾病风险。 除了遗传风险变异的积累因素之外，个体的生活习惯因素也是影响患病的重要因素，如：是否存在失眠，年龄，性别和家族史。在综合考虑了遗传因素以及生活习惯因素之后，预测PD高危人群的能力可以得到显著提升，显示AUC敏感性为〜83.4％，特异性为〜90％。 但是，在PRS方法诞生以来，研究者就敏锐的观察到一个真实有效的多基因风险模型对于样本种群特异的要求较为严格。所以，即使是在成功的PRS模型无法实现跨种群使用。2019年发表在Nature Communication 上的一篇文章《Analysis of polygenic risk score usage and performance in diverse human populations》更是通过对比基于UK Biobank及千人基因组计划数据建立的PRS模型对不与不同种群的表现，验证了这一事实。 PRS模型对于样本种群及方法学选择的依赖性 04 种群多样性对遗传研究的影响 在过去的二十年中，PD遗传学研究已经走了很长一段路，从对遗传学在PD中的作用产生怀疑，到PD风险、发病、进展和治疗反应以及表型病因和因果合并症的认知日益增长。预测这种复杂而异质性疾病的确切临床，分子和病理亚型，将被证明对药物开发，治疗测试和最终治疗产生非比寻常的影响。目前，没有已知遗传原因的家族和早发病例的数量仍然很高，并且如上所述，与PD相关的新基因的验证仍然极具挑战性。 目前基因组学的大多数工作都是在北欧祖先的学科上完成的（Popejoy和Fullerton，2016年），PD遗传学研究也不例外（Foo等人，2017年）。多样性的缺乏揭示了我们当前方法的局限性：我们不了解遗传风险和PRS在人群中的适用性；单一祖先群体的LD结构意味着难以精确定位风险基因座，并且缺少特定遗传风险下的新祖先。 大规模基因组研究中所包括的祖先人口百分比 考虑到我们对个体化遗传风险对治疗的潜在影响的讨论，了解具有不同遗传背景的个体的遗传风险至关重要。令人欣慰的是，我们看到越来越多的研究正在将不同的祖先种群的样本纳入遗传研究，诸如H3非洲之类的泛大陆计划（H3Africa Consortium，2014）。在帕金森遗传学领域，迈克尔·J·福克斯基金会（MJFF）致力于在非欧洲人群中提供试点支持（Williams等，2018），其中包括将大规模基因分型工作扩展到拉丁美洲人（LARGE-PD）（赞比亚人，马塔人和拉丁美洲人）。在这些项目的资助下，大规模的遗传学研究项目将会进一步加速帕金森疾病的研究。 随着基因编辑技术的成熟以及人工智能技术在医学研究的普及应用，以及更加种群多样化的全体遗传学资源在研究中的共享利用，更加具有种群特意向的研究数据将为实现帕金森领域的精准医学之路奠定基础。 图片来源Pixabay 参考文献 1. World Health Organization. WHO Director-General’s statement on IHR Emergency Committee on Novel Coronavirus (2019-nCoV). www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-statement-on-ihr-emergencycommittee-on-novel-coronavirus-(2019-ncov). 30 January 2020. 2. Bulcha B. Review on viral metagenomics and its future perspective in zoonotic and arboviral disease surveillance. J Biol Agr Healthc. 2017;7(21):35–41. 3. Duncavage EJ, Magrini V, Becker N, et al. Hybrid capture and nextgeneration sequencing identify viral integration sites from formalin-fixed, paraffin-embedded tissue. J Mol Diagn. 2011;13(3):325–333. 4. Illumina (2017). TruSeq Stranded Total RNA Reference Guide. Accessed February 13, 2020. 5. L. Duncan, H. Shen, et al. Analysis of polygenic risk score usage and performance in diverse human populations, (2019) 10:3328 | https:///10.1038/s41467-019-11112-0 | www.nature.com/naturecommunications |
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