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来源：肿瘤资讯  胃肠间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶细胞肿瘤，近10 余年来，其诊断和治疗也日趋标准化和规范化。2020 年2 月，美国国立综合癌症网络（NCCN）发布了最新版的《软组织肉瘤临床实践指南（2019 年v6版）》。与2018年最后一版指南v2版相比，2019新版指南在GIST内容部分，更新了靶向新药avapritinib的治疗推荐，进一步推动了GIST的精准靶向治疗。以下就NCCN指南GIST部分的诊断流程推荐、指南更新要点和avapritinib相关研究进展进行解读。  解码NCCN指南架构下的GIST临床诊疗：7大流程图 与既往版本一致，在最新发布的2019年第6版美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）《软组织肉瘤临床实践指南》（以下简称“新版指南”）中，胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）的内容包括如下几个部分：临床诊疗流程、临床诊疗原则和讨论部分。延续既往形式，新版指南以流程图的形式直观描述GIST的临床诊疗路径： （1）GIST的初始评估推荐：所有GIST患者需要接受具有肉瘤诊疗经验的多学科综合治疗协作组（MDT）的评估，根据肿瘤是局限性可切除还是不可切除或是转移性来决定进一步处理原则； （2）直径<2cm的胃极小GIST的诊治：这部分GIST的临床处理有其特殊性，指南特别制定诊疗随访流程； （3）GIST活检后治疗：伊马替尼（IM）用于GIST治疗必须先取得明确的病理学活检，然后根据病理学检查结果结合手术可切除性决定行直接手术或IM治疗； （4）潜在可切除GIST的术前治疗：可通过IM术前治疗降低手术并发症发生率的潜在可切除GIST，在基线影像学评估后开始IM治疗，在兼顾治疗反应和患者耐受性的基础上，由肿瘤内科和外科医师共同判断外科手术的最佳时机； （5）不可切除或复发转移GIST的治疗：在基线影像学评估后开始IM或avapritinib（用于PDGFRα外显子18突变，包括PDGFRα D842V突变者）治疗，然后由肿瘤内科和外科医师共同判断外科手术的最佳时机； （6）GIST的术后治疗及随访：根据不同术后转归状态（根治性切除、肉眼可见残留或转移性）及是否接受过IM术前治疗制定相应的临床路径； （7）进展期GIST的治疗：进展后的治疗选择包括维持原剂量IM或avapritinib治疗的同时，对局部进展病灶采取局部手段（针对局部进展病灶）或IM加量或换用舒尼替尼，再次进展后考虑瑞戈非尼或入组临床研究。 纵览2019年新版指南更新要点：avapritinib写入指南是亮点 相较于2018年最后一版的v2指南，新版指南在GIST这部分内容的更新之处包括系统性方案治疗和诊断流程等多个方面，纵览2019年NCCN指南的主要更新要点如下[1]： 新增avapritinib作为不可切除/转移性GSIT的治疗选择，并附带相应脚注说明：适用于PDGFRα外显子18突变，包括PDGFRα D842V突变的GIST。 新增avapritinib作为携带PDGFRα D842V突变，且术后有残留肿瘤（R2切除）GIST患者的治疗选择。 新增avapritinib作为局限性进展患者的持续治疗选择，并附带相应脚注说明：对于avapritinib治疗进展的GIST患者，目前没有合适的治疗选择，推荐患者参加临床试验。 新增avapritinib作为以下GIST患者的2A类证据推荐： 用于治疗携带PDGFRα外显子18突变（包括PDGFRα D842V突变）的不可手术切除或转移性GIST患者。 用于经过IM、舒尼替尼、瑞戈非尼治疗进展的GIST患者。 对于术后广泛进展患者的治疗：新增 “如舒尼替尼治疗后进展，则改用瑞戈非尼（1类证据）”。 GIST活检原则：第7点建议修改为“对于KIT或PDGFRα野生型的GIST，如果免疫组化检测结果为SDH缺陷，应考虑检测琥珀酸脱氢酶（SDH）基因胚系突变”。 揭秘avapritinib背后的故事：从机制到临床，前景明确 新版指南相比于2018版指南最大的更新亮点就是更新了avapritinb应用。Avapritinib是一种在研的口服、强效、高选择性的新一代I型酪氨酸激酶抑制剂（TKI），高选择性抑制KIT和PDGFRα [2]。Avapritinib主要通过与激酶的活性构象结合，抑制其活性，显示抗肿瘤活性。Avapritinib对KIT和PDGFRα突变的GIST均有抑制作用，与现有的其他酪氨酸激酶抑制剂相比，尤其对PDGFRα外显子18突变（包括D842V突变）和KIT D816V 突变敏感，选择性明显高于其他激酶抑制剂，IC50 值分别为0.24nM和0.27nM。已公布的临床试验数据也证实了avapritinib用于PDGFRα外显子18突变（包括D842V突变）GIST患者，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的耐受性。 目前，avapritinib已经在晚期GIST患者中开展了相关研究，并取得鼓舞人心的进展。NAVIGATOR是一项开放的、剂量爬坡和剂量扩展型I期临床研究。研究入组了携带PDGFRα或KIT突变的转移性GIST患者或既往接受过≥2线TKI治疗的患者。在2018年的结缔组织肿瘤学会（CTOS）年会上，研究者公布了这一Ⅰ期临床试验的结果[3]。在四线或以上治疗的晚期 GIST 患者（109例）中，avapritinib的客观缓解率（ORR）为 20% ，中位缓解持续时间（DOR）为 7.3个月；在既往未接受过瑞戈非尼治疗的三线/四线治疗患者（23例）中，avapritinib的ORR 为 26% ，中位DOR 为 10.2 个月。值得关注的是，在 PDGFRα D842V 突变的 GIST 患者（56例）中，avapritinib的ORR 达到 84% ，12个月的DOR率为 76.3%，12个月的无进展生存（PFS）率为 81.3%。 2019 年ASCO大会上，研究者再次更新了avapritinib Ⅰ期研究NAVIGATOR的数据[4]，研究共入组了164 例患者，包括两个队列：43 例 PDGFRα外显子18突变患者和121 例四线及以上治疗患者（主要为KIT突变）。两个队列患者均接受avapritinib 300mg/d（Ⅱ期研究推荐剂量）或400mg/d（最大耐受剂量）治疗。PDGFRα外显子 18突变患者中，中位年龄为64岁，88.4%的患者为PDGFRα外显子18 D842V突变，97.7%的患者合并转移病灶。四线及以上治疗队列患者中，中位年龄为59岁，KIT突变率达到90.9%，98.3%的患者合并转移病灶，既往中位治疗线数为4线，88.4%的患者既往接受过手术治疗。疗效分析显示，43 例 PDGFRα外显子18 突变的 GIST 患者中，avapritinib 的ORR 达到86%，其中3例患者取得完全缓解（CR），临床获益率（CBR）达到95.3%，中位无进展生存期（PFS）和中位DOR均尚未达到。根据患者的治疗线数进行分析，一线接受avapritinib治疗的患者，ORR达到100%。在121例四线或以上治疗的GIST 患者中，avapritinib的ORR 为 22%，CBR为41%，中位DOR为10.2 个月，中位PFS为3.7个月。安全性分析显示，大多数不良事件为 1~2 级，发生率≥2%的3~4 级治疗相关不良事件包括贫血、乏力、低磷血症、高胆红素血症、中性粒细胞减少和腹泻。10%的患者由于治疗相关不良事件而终止治疗。基于疗效和安全性分析，研究者推荐avapritinib 300mg/d作为不可切除或转移性GIST的推荐剂量。 由上述研究结果可知，avapritinib对既往治疗无效的晚期 GIST患者具有明显的临床活性。在四线及以上治疗中，avapritinib的ORR和DOR超过了获批的二线/三线疗效，尤其在PDGFRα D842V突变患者中，疗效更为显著。也正是基于这一结果，avapritinib于2020年1月9日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗携带PDGFRα外显子18突变（包括PDGFRα D842V突变）的不可手术切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。此前，美国FDA曾授予avapritinib突破性疗法认定，用于治疗携带PDGFRα D842V突变的无法切除或转移性GIST患者。 Avapritinib 是中国处于临床开发阶段的唯一的特异性靶向KIT 及PDGFRαD842V抑制剂，目前共有两项针对GIST的注册性试验正在中国开展，其中一项针对三线GIST治疗的Ⅲ期临床研究VOYAGER在4个月内即完成了中国患者入组，基石药业计划在2020年下半年向国家药品监督管理局（NMPA）递交avapritinib的新药上市申请。此外，NMPA批准avapritinib在中国开展治疗不可手术切除或转移性GIST 患者的 Ⅰ/Ⅱ 期研究。这是一项中国单独桥接注册性研究，包括Ⅰ期剂量递增和Ⅱ期剂量扩展试验，目的是评估 avapritinib 在中国患者中的安全性、药代动力学和疗效。期望桥接试验取得满意的结果，让中国更多KIT基因突变驱动和PDGFRα外显子18突变驱动型GIST患者从中获益。与此同时，avapritinib正在朝着GIST更广适应人群的治疗进军，VOYAGER-3L研究值得期待。 总结 自 KIT和PDGFRα基因突变被发现以后， GIST患者治疗模式发生了巨大改变。随着 GIST 患者对伊马替尼或二、三线 TKI 靶向药物显示出原发耐药，寻找耐药的原因、机制，研发新的替代药物成为研究者关注的问题。Avapritinib在KIT和PDGFRα突变的 GIST 中取得较好的抑制作用，Ⅰ期研究数据显示出鼓舞人心的治疗前景，并获得FDA批准，改写了NCCN指南。我们期待随着对GIST发病机制研究的深入和越来越多的治疗靶点被发现，必将会进一步推动GIST的治疗模型成为精准治疗下实体肿瘤靶向治疗的经典范例。 参考文献 [1] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, soft tissue sarcoma. Version 6. 2019. [2] Erica K. Evans, Alexandra K. Gardino, Joseph L. Kim et al. A precision therapy against cancers driven by KIT/PDGFRA mutations. Sci. Transl. Med. 9, eaao1690 (2017). [3] Heinrich M, Jones RL, von Mehren M, et al. Avapritinib is Highly Active and Well-tolerated in Patients With Advanced GIST Driven by a Diverse Variety of Oncogenic Mutations in KIT and PDGFRA.CTOS 2018, Abstract 3027631. [4] Heinrich M, Jones RL, von Mehren M, et al. Clinical activity of avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors (GIST). ASCO 2019, Abstract 11022. |
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