自从2014年，日本、美国相继批准第一款癌症免疫治疗药物PD-1抑制剂纳武单抗，癌症免疫治疗时代就已经来临。而如今，6年的时间让免疫治疗药物获得了突飞猛进的进展。其实，真正改写癌症免疫治疗历史的药物是派姆单抗，不仅获批的适应症最多，也是首个被FDA批准不限癌症种类，不用考虑组织来源的广谱抗癌药。
2017年5月23日，Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，派姆单抗）作为第一个被FDA批准上市的广谱抗癌药重磅亮相登场，用于治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤，无论癌症类型如何。这是第一种基于生物标记物、而与癌症类型无关的抗癌药物。TMB有望成为第二个广谱抗癌药的生物标记物！
近日，美国FDA再次受理派姆单抗的一份补充生物制品许可申请（sBLA）并授予了优先审查。该sBLA寻求加速批准派姆单抗作为一种单药疗法，用于成人和儿童治疗基于一种生物标志物而与肿瘤类型无关的不可手术切除的或转移性实体瘤。 具体为：用于经FDA批准的一款检测方法确认为组织肿瘤突变负荷高（TMB-H）≥10个突变/兆碱基、既往治疗后病情进展且无满意替代治疗方案的不可手术切除的或转移性实体瘤患者。FDA预计做出最后决定的日期为2020年6月16日。
由于，先前大量研究也显示，TMB可以预测抗PD-1（纳武单抗）和抗CTLA-4治疗（伊匹单抗）反应。而派姆单抗也是PD-1的单克隆抗体，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的相互作用，解除免疫应答抑制，恢复免疫系统的监测和应答。在II期KEYNOTE-158试验中，分析了单药派姆单抗治疗进展期实体瘤患者的结果与TMB间的关系。共纳入1032例患者，截至2018年12月随访≥26周，有可评估TMB的患者共751例，其中99例为高TMB（≥10 mut/Mb）。给予派姆单抗治疗35个周期或直至疾病进展、毒性不耐受。
在TMB-H组中，PD-L1表达阳性的患者占65.7％，有14.1％的患者微卫星不稳定性高（MSI-H）。除1名患者外，所有患者均已接受过复发或转移性治疗。12名患者至少接受了4种既往治疗方案。
在TMB-H组中，最常见的肿瘤类型是小细胞肺癌、子宫颈癌、子宫内膜和肛门癌。TMB-H组为间皮瘤、神经内分泌癌、唾液腺癌和子宫内膜。
在TMB-H组中，总体缓解率（ORR）为30.3％，其中完全缓解率为4.0％，部分缓解率为26.3％。病情稳定占14.1％。排除MSI-H肿瘤患者时，总体缓解率为27.1％，在非TMB-H组中，总体缓解率为6.7％。两组均未达到中位反应持续时间。
两组中位无进展生存期（PFS）均为2.1个月。TMB-H组和非TMB-H组在1年时的PFS率分别为26.4％和14.1％，在2年时，分别为18.9％和6.5％。
治疗后评估超过1次的TMB-H和非TMB-H患者分别为88例和593例，客观缓解率分别为59.1%和34.4%，肿瘤缩小≥ 30%的患者分别为45.5%和13.5%，CR（完全缓解率）者分别为9.1%和3.0%。这项研究显示高TMB患者接受派姆单抗治疗有更高的缓解率，提示TMB对多种肿瘤类型采用派姆单抗治疗反应均有预测作用。何为TMB？肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）是近年来在多种肿瘤免疫治疗中发现的可用于预测免疫治疗疗效的独立生物标记物，高TMB表达者对免疫检查点抑制剂治疗临床获益更大。TMB是指肿瘤细胞基因组中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。一方面驱动基因突变可以导致肿瘤的发生，另一方面大量的体细胞突变可以产生新抗原，这些新抗原可以激活CD8+的细胞毒性T细胞，从而发挥T细胞介导的抗肿瘤效应。因此，当基因变异数目累积增多时，就会产生更多的新抗原，进而被免疫系统识别的可能性就越大。TMB高的肿瘤细胞与免疫系统的关系示意图 新抗原的形成增强了免疫细胞的识别能力和免疫疗法的有效性 TMB预测癌症免疫治疗，价值巨大！TMB最初是在使用Ipilimumab或Tremelimumab治疗晚期黑色素瘤患者时作为预测疗效的生物标记物，结果发现拥有高水平TMB的黑素色瘤和NSCLC患者对PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂疗效往往高于低水平TMB表达的患者。通过TMB检测结果进行免疫治疗评估，研究较为广泛且深入的药物是纳武单抗+伊匹单抗治疗非小细胞肺癌。CheckMate 026是用于分析TMB与PD-1抑制剂临床获益相关性的Ⅲ期随机对照研究，TMB高表达患者中，纳武单抗组应答率高于化疗组，无进展生存期也显著延长，提示高TMB与免疫治疗疗效呈正相关。基于CheckMate 026/227研究，2019年第1版非小细胞肺癌指南中指出，TMB可用于识别是否适合接受“纳武单抗+伊匹单抗”免疫联合治疗和“纳武单抗”单药治疗肺癌患者的评估标准。
Foundation Medicine如何检测肿瘤TMB？通常使用二代测序方法基因检测基因突变水平，根据检测的突变数量再来计算TMB数值，也就是说TMB值是算出来的，而不是像每个突变靶点一样检测出来的。TMB数值结果分为三组：TMB-H（高）、TMB-中、TMB-低（后两个有时候统称为非TMB高）。肿瘤基因突变负荷TMB越高，免疫治疗效果越好。由于是基于多个基因突变靶点检测的二代测序才能算出TMB的数值，所以，目前逐渐兴起多基因大Panel的基因检测产品（也就是全基因检测）。但是目前多家基因检测公司都形成了自己的TMB检测，并且每个公司的检测Panel所涵盖的基因不同，设定的cutoff值不同，所以TMB的检测数值也无法标准化。为了获得更加精准的治疗指导，一定要选择权威，数据库庞大的基因检测公司进行TMB检测。美国Foundation Medicine公司是基因检测领域的先行者，领路人。
美国FoundationOne CDx基因检测报告样本FoundationOne就是该公司的一种癌症基因检测技术，针对不同的癌症需求，分为三个基因检测项目：FoundationOne®CDx——检测全部实体瘤（除肉瘤） FoundationOne®Heme——检测血液恶性肿瘤+肉瘤 FoundationOne®Liquid——所有实体肿瘤（液体活检）
美国是世界癌症研究和治疗较为先进的国家，是精准治疗和癌症基因研究的先行者，拥有全球顶尖的核心检测和分析技术。FoundationOne®CDx被FDA批准为泛瘤种伴随诊断产品，作为研究工具协助无数科研成果的发现，在此期间积累了大量的数据。FoundationOne®CDx基因检测经过多年研究，最终采用全新的二代测序技术，能够发现所有四类基因异常（碱基替换；插入和缺失；拷贝数变异和重排），而且比传统、标准的检查更加精准。目前，应用FoundationOne®CDx检测覆盖324个基因检测靶点和两个可以预测免疫检查点抑制剂疗效的分子标记（MSI/TMB），可覆盖全部实体瘤，能直接对应FDA批准的19个靶向疗法！
行业先驱！美国Foundation好在哪？与其他基于检测公司相比，FoundationOne®CDx技术优势表现为：①美国FDA批准：2017年，美国FDA批准FoundationOne®CDx技术作为19种癌症基因检测伴随诊断。换句话说，就是对于这19种癌症的基因检测，官方认证Foundation检测，有数据证实，真实可靠。②后台数据库系统庞大：迄今为止，已经完成全球近20万例癌症患者基因检测，积累的数据系统庞大，且与50多个制药企业合作，有200多个正在进行的临床试验项目。若FoundationOne®CDx检测出某些靶向药可用，还能协助推荐参加免费的临床试验。
③基因检测行业开山鼻祖：FoundationOne®CDx可以说是癌症基因检测的鼻祖，美国批准的伴随检测有两个，另一个是MSK-IMPACT，这是美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研发的二代测序（NGS）基因检测产品，只针对来院治疗患者。由于foundation medicine对癌症临床治疗的指导意义，美国知名癌症中心如MD安德森癌症中心、纪念斯隆凯瑟琳癌症研究院、丹娜法伯癌症研究院、麻省总医院等全球知名癌症机构的专家都会推荐患者接受Foundation的基因检测，并肯定Foundation的检测结果！
FoundationOne CDx 已获FDA批准 ④已获得临床验证：大量研究表明，根据FoundationOne CDx检测的基因检测结果指导临床治疗，无论是靶向治疗，还是免疫治疗（根据MSI、TMB）都能获得阳性治疗数据。无论是碱基替换、插入/缺失、拷贝数变异还是基因融合， 指导治疗阳性预测值: >99%。这些突变的检测结果是直接关系到预测临床治疗效果的，FoundationOne CDx被证实可靠。⑤实验室符合多种权威认证标准：任何基因检测的实验室都必须要获得国家相关部门的认可，或者国际实验室资质认可。就像医学生成为临床医生前必须考执业医师证一样，FoundationOne具备CAP与CLIA双认证，这俩认证被视为临床检测行业的金标准。FoundationOne CDx不仅获得FDA批准，还纳入了美国的医保报销范围，足以证明这项基因检测结果对癌症患者和临床医生的意义重大。欲获得更多基因检测、癌症免疫治疗详细信息，可联系我们！
来源： https://cancerci./articles/10.1186/s12935-019-0929-4/figures/1 https://www./blog/topic/tumor-mutational-burden https://www./cancer/mercks-keytruda-sbla-tumor-mutation-burden-high-cancer-patients-accepted-fda#.XpV8_IgzaUk
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