聚焦APT 临床新利器

时光荏苒，岁月如织，往年此时，都是全球磁共振学者齐济一堂，共享饕餮学术盛宴的时刻，然而由于受新冠疫情影响，原定于4月18-23日在悉尼举行的2020年第28届国际磁共振年会（ISMRM），据官方最新消息通知，将延期至8月8日-13日在法国巴黎召开，这是该会议创办28年以来第一次临时变更。

虽然面对面的学术交流无法如约举行，但是大家学习的热情空前高涨。对比度机理研究（Contrast Mechanisms）在每年的ISMRM中均有一个固定的专题供广大学者讨论学习，相信各位研究者投稿的时候对下图所示的专题分类并不陌生。从弛豫度、磁化率、化学交换饱和转移、弹性成像、水脂分离到内源/外源性灌注/渗透率研究，这个大类几乎从技术层面涵盖了目前可以进行定量分析的所有方向。而其中CEST子类一直为近年的研究热点。

C

E

S

T

化学交换饱和转移（Chemical Exchange Saturation Transfer，CEST）成像技术是在磁化转移（Magnetic Transfer，MT）和化学交换理论基础上发展起来的一种新型的磁共振分子影像技术。其基本原理是对可交换质子施加预饱和脉冲，使其达到饱和状态，并与周围水质子发生化学交换作用，将饱和信号转移到水质子上。通过测定水分子在施加饱和脉冲前后的信号变化，可以间接获取特定分子的含量以及组织pH 等重要的生物学信息[1]。CEST 应用于pH 成像主要分为外源性pH 成像[2]和内源性pH 成像[3]两种。应用于pH 成像的外源性分子包括应用于临床的碘类对比剂和其他一些具有CEST 信号的pH 敏感型小分子；内源性pH 成像则主要利用生物组织中大分子（如蛋白质、多肽等）中所含的酰胺质子和氨基质子。

外源性CEST 对比剂具有敏感性高、背景信号低、特异性好等优势，在有效控制毒性和剂量的前提下更有利于获得准确的pH 图像。但是由于自身的安全性和毒性问题，外源性CEST 对比剂进行临床转化的难度无疑比内源性分子大很多。例如金属螯合物存在体内重金属离子沉积的问题，碘类对比剂存在着副反应多和碘过量沉积等问题。

蛋白质和肽链氨基酸中含有酰胺基团和氨基，它们相对于水质子的化学位移分别为δ 3.50 和δ2.75，是人体内重要的内源性CEST 对比剂。但δ2.75 处氨基质子的CEST 信号难以检测，而且易被水质子的直接饱和信号所影响。仅有δ3.50 处酰胺质子的CEST 信号可以在3.0 T MRI 扫描仪上被观测到，即为大家所熟知的APT (Amide ProtonTransfer)成像。

A

P

T

APT成像是CEST成像一种，主要测定位于δ3.5ppm的酰胺质子的化学转移特性，从而可以间接测定细胞游离蛋白和多肽类物质的含量水平。2003年，约翰霍普金斯大学Jinyuan Zhou周进元教授和Peter C M van Zijl教授在Nature Medicine杂志发表论文，尽管是在4.7T设备上完成，但是首次实现了对大鼠活体内自由蛋白质和氨基酸的探测[4]。

随后在2006年，Jinyuan Zhou 教授团队在磁共振领域最重要的技术期刊Magnetic Resonance Medicine上发表了第一次通过3T全身临床扫描仪（Philips 3T Intera scanner）从10例脑肿瘤患者中获得的人类APT数据[5]。定量分析结果表明，APT技术可以区分肿瘤区域与可疑的水肿区域，具有潜在的帮助诊断和治疗脑肿瘤患者的价值。

自此之后，学界一直在对APT技术及其应用价值进行深入的研究，但是由于该成像技术和后处理分析的复杂性，临床工作者一直难以开展更深入广泛的应用研究。

令人欣喜的是，经过磁共振物理学者和工业界多年的努力，飞利浦公司率先获得了APT技术的FDA、CE和NMPA（CFDA）认证，并将其作为一项常规的临床扫描技术配备于Ingenia CX 3.0 T设备，可以在不超过4分钟的时间内完成3D APT的数据采集，并实时获得APTw的图像，使得临床工作者可以在日常的工作中方便快捷的使用该项技术，以进一步探索该技术的临床应用价值。

随着该设备的装机，APT成像技术相关的研究成果亦呈现快速的上升，仅今年大中华地区就有至少17篇APT相关摘要被ISMRM接收。

其中北京协和医院金征宇教授团队在Ingenia CX 3.0T平台上应用3D APT技术开展的子宫内膜癌和腮腺癌的两项研究结果均被本次大会录用为口头发言，题目分别为《3D TSE Amide Proton Transfer and IVIM Imaging for Type I Endometrial Carcinoma: Correlation with Ki-67 Proliferation Status》和《Evaluation of APT imaging in Parotid Glands and Strategy in Clinical Usage》。3D APT技术通过定量酰胺质子磁化转移比例反映蛋白质浓度， APTw数值不仅可以敏感鉴别肿瘤组织和正常组织，还与肿瘤细胞增殖因子Ki-67有很好的正相关关系，可以用于评价肿瘤恶性程度。同期，该研究组采用3D APT技术对宫颈癌的初步研究成果[6]也在Journal of Magnetic Resonance Imaging杂志发表。研究结果显示，所有子宫颈癌和正常子宫颈基质的APT值分别为2.745±0.065和1.853±0.059，具有统计学显著性差异，ROC分析可将宫颈癌与正常宫颈基质区分开，AUC为0.927，阈值为2.221，灵敏度为84.62％，特异性为83.66％。3D TSE APTw MRI在宫颈癌研究中具有可行性。子宫颈癌的APT值明显高于正常子宫颈。

大连医科大学附属第一医院刘爱莲教授团队在本届大会上发表的口头发言[7]，进一步探索了APT在女性盆腔肿瘤中的鉴别诊断价值。初步研究表明，相对于典型子宫平滑肌瘤，APT值在子宫颈癌患者存在显著升高。APT值可以有效的鉴别诊断子宫颈癌和典型子宫平滑肌瘤。此外，该研究团队创新性的将APT技术应用于乳腺肿瘤的研究[8]，探讨APTw-MRI在绝经前恶性和良性乳腺肿瘤特征和鉴别中的可行性。 结果表明，APTw MR成像对绝经前乳腺肿瘤的诊断效率为0.904。研究成果亦被接收为大会口头发言。

APT成像技术，作为CEST技术中最先进入临床的一个分支，是目前唯一可以在体、无创、无辐射、无示踪剂来探测游离蛋白质含量的技术。临床研究更多集中在神经系统，包括颅脑胶质瘤，脑卒中、帕金森、儿童大脑发育等。然而随着技术的革新，已经有越来越多在女盆、前列腺、乳腺甚至肾脏等部位的探索性研究涌现出来，相信随着3D APT技术在临床的推广，会进一步挖掘该技术的临床价值，造福患者。

参考文献

[1]VanZijl PC, Yadav NN. Chemical exchange saturation transfer (CEST): what is in a name and what isn't?[J]. Magn Reson Med, 2011, 65(4): 927-948.

[2]HancuI, Dixon W T, Woods M, et al. CEST and PARACEST MR contrast agents[J]. Acta Radiol, 2010, 51(8): 910-923.

[3]Lindeman LR, Randtke EA, High RA, et al. A comparison of exogenous and endogenous CEST MRI methods for evaluating in vivo pH[J]. Magn Reson Med, 2018, 79(5): 2766-2772.

[4]Zhou J, Payen JF, Wilson DA, et al. Using the amide proton signals of intracellular proteins and peptides to delete pH effects in MRI [J]. Nature Med, 2003; 9 (8):1085-1090.

[5]Jones CK, Schlosser MJ, van Zijl Peter CM, et al. Amide proton transfer imaging of human brain tumors at 3T [J]. Magn Reson Med, 2006; 56 (3): 585-592.

[6]He YL, Li Y, Lin CY, Qi YF, Wang X, Zhou HL, Yang JJ, Xiang Y, Xue HD, Jin ZY.Three-dimensional turbo-spin-echo amide proton transfer-weighted mri forcervical cancer: A preliminary study. J Magn Reson Imaging. 2019Oct;50(4):1318-1325.

[7]Meng X, Liu A, Tian S, et al. Application of amide proton transfer in differential diagnosis of mass cervical carcinoma and typical uterine leiomyoma. ISMRM 2020.

[8]Zhang N, Song Q, Zhang L, et al. A pilot evaluation of Amide Proton Transfer-weighted (APTw) MR imaging in characteristics and diagnosis of premenopausal breast tumors. ISMRM 2020.