|
中华耳科学杂志, 2020年18卷1期 Perrault综合征 孙贺文 吴琼 史文迪 Perrault综合征(perrault syndrome，PRLTS)是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病[1]，该综合征的患者通常表现出双侧感音神经性听力损失(sensori⁃neural hearing loss, SNHL)。PRLTS 患者染色体核型表现均正常，女性患者会表现出不同程度的卵巢功能障碍（轻度例如原发性卵巢功能不全，重度例如卵巢发育不全）；男性患者在目前被报道的案例中生育能力正常[2]，但是，由于被确诊的患该综合征的男性数量较少，所以该综合征对男性患者造成的影响可能仍未明确[3-4]。 1 临床表现与基因分型 Perrault综合征是常染色体隐性遗传病，在临床上具有异质性，PRLTS 的Ⅰ至Ⅵ型分别由HSD17B4, HARS2, CLPP, LARS2, TWNK, ERAL1 基因突变所导致。然而SNHL只是PRLTS患者广泛神经系统受累的一部分[5]，除了男女均可发生的SNHL以及女性独有的卵巢功能障碍[6]之外，根据变异基因的不同，还伴有其他神经系统的异常表现。 在神经系统方面，HSD17B4基因和TWNK基因突变，均有感觉神经轴突病变及神经反射减弱等异常表现，导致听力障碍、语言构音障碍、认知障碍等，TWNK基因突变患者的听觉功能和运动功能在早期表现正常，之后呈进行性下降；而神经系统又与运动系统相关联，所以这两个基因突变的患者在其他方面的表现也有很多相似之处，如出现眼球异常震颤、眼部运动受限以及高腭弓等面容异常[7-8]；在肢体发育方面，会造成脊柱侧弯、弓形足、马蹄内翻足等肢体残疾，并可能出现共济失调步态[7-10]，HSD17B4 基因突变的患者，除了感觉神经系统障碍外还伴随着不可恢复的下肢无力的表现[11-14]。 而CLPP 基因突变的特征表现为患者身材矮小，可能出现小头畸形，伴随先天性而非进行性的重度至极重度的感音神经性听力损失[2,15-17]。 在生殖系统方面，每一类PRLTS的患者都存在着不同表现的卵巢功能障碍，例如无卵巢、卵巢发育不全、小卵巢、条纹状性腺；除此之外，HSD17B4基因和HARS2 基因突变还会导致外生殖器发育不成熟，CLPP 基因、LARS2 基因、ERAL1 基因突变还会导致患者卵巢早衰，并且子宫不发育或发育不完全[15,18-21]。 2 PRLTS的诊断与鉴别诊断 男性和女性患者都会出现感音神经性耳聋，且因听神经功能退化常常伴随听神经病的典型症状；诊断为PRLTS的女性，具有正常的染色体核型(46,XX)，但存在不同程度的卵巢功能障碍[22]；PRLTS的患者往往伴随其他器官和/或神经系统的异常，即在体格面容、生长发育、运动能力及智力表现等方面异于常人；通过基因检测，目前已确定在六种基因中(HSD17B4，HARS2，CLPP，LARS2，TWNK 或ERAL1)任一基因发生突变均可导致PRLTS 的发生。PRLTS属于综合征型聋，除了听力损失外还伴有其他器官系统的异常，所以在诊断时，应将听力学、临床表现特点以及基因检测结果相结合[23]。 PRLTS应与一部分感音神经性耳聋和一些表型相似的综合征进行鉴别，如单纯的感音神经性耳聋、典型的听神经病、Turner 综合征(turner syn⁃drome, TS)等。对于临床诊断为PRLTS但尚未确定分子遗传学病因的患者，必须排除其他引起感音神经性听力损失和卵巢功能障碍的原因，才能对其进行确切的临床诊断。 单纯的感音神经性耳聋在进行ABR测试时可引出各反应波，反应阈较正常人有升高，进行影像学检查时不存在颞骨解剖结构异常。听神经病目前已被证实与OTOF、SLC17A8、DIAPH3、PJVK、AIFM1 基因的突变相关[24]，病变部位在耳蜗内毛细胞、内毛细胞与听神经之间的突触，或上行听神经本身受损或缺如[25]，不存在其他病变部位，故不会出现PRLTS所表现出的生长发育等方面的异常。 TS 的患者染色体核型表现为(45,X)，有大约50%的患者存在听力损失[26]，且大多数均为轻度至中度的听力损失，躯体特征为身材矮小、手足水肿、多痣、后发际低、颈短而宽、主动脉弓狭窄等,可通过身体体征和基因检测来与PRLTS鉴别[27]。 氧化磷酸化缺乏综合征11型(combinedoxida⁃tive phosphorylation deficiency-11, COXPD11) 与RMND1 基因突变相关，该综合征的患者与PRLTS的患者具有很多相似的特征[28-29]，包括SNHL、肌肉低张力、发育迟缓、足部畸形、癫痫发作等。但由于RMND1 基因突变会导致多种线粒体呼吸酶缺乏，大多数患者在24个月内夭折，症状较轻的患者可以存活更久。该综合征患者伴有进行性肾衰竭，可与PRLTS进行鉴别[28,30]。 睑裂狭小-上睑下垂-倒向型内眦赘皮综合征(blepharophimosis,ptosis, and epicanthus inversus,BPES)，由FOXL2 基因突变导致，该综合征患者多具有原发性卵巢功能不全，通过明显的睑裂特征和上睑下垂可以和PRLTS做区分[31]。 3 干预策略 3.1 耳鼻咽喉科 对于PRLTS的患者，其听力损失程度应该由包括听力学家、耳科医师及言语治疗师在内的多学科团队进行评估和治疗。对有听力损失的患者，可能会需要的干预措施包括助听器、人工耳蜗植入以及任何需要的特殊教育资源。 首先需要通过主观听力检测和客观电生理测试确定听力损伤的性质、程度，对于感音神经性耳聋患者，需要对症验配助听器，建议使用具有慢压缩功能以及有言语增强功能的耳背式助听器。在患者佩戴助听器期间，要对其听力情况及听觉功能进行常规的随访评估。使用助听器3-6个月后，如果患者的听觉能力有明显提高，可坚持佩戴助听器并常规随访；如果收效甚微或无效，则应考虑人工耳蜗植入。对于听力损失程度在重度至极重度且在12个月以上的儿童，可以直接考虑进行人工耳蜗植入[23]。尽早对患者进行听力干预，并且进行合适的语言训练及发音矫治，可改善其认知和语言发展。针对可能出现的进行性听力下降和听觉功能退化进行定期评估，评估内容应包括行为听力、言语分辨率和听神经功能[32]。 3.2 内分泌系统 通过影像学方法确定卵巢的存在并可对腔内卵泡进行计数。通过血清内促黄体生成激素（LH）和抗苗勒氏管激素的浓度可以判断是否存在原发性卵巢功能不全和卵巢功能早衰[33]。对有原发性闭经的青少年女性，要与小儿内分泌科医生进行常规合作，对青春期的女性，需周期性的给予患者雌激素和孕酮激素，来模拟月经周期。采用雌激素替代疗法应坚持至50岁以上，以减小发生心血管疾病和骨质疏松症的风险。对使用雌激素替代疗法的女性，每五年进行一次骨密度评估[23]。 3.3 生殖系统 对卵巢发育不全的女性，可以通过使用供体卵子进行体外受精辅助生殖技术来繁育后代。对于有卵巢功能不全风险的以及有卵巢早衰风险的女性，如果在卵巢功能还充分保存时可以成功获得卵母细胞，可将卵母细胞进行冷冻保存。要注意的是，患该综合征的女性在考虑怀孕之前，应该通过影像学方法来评估子宫的大小是否适合受孕。在青春期前，要每3个月进行临床分期判断发育程度；青春期期间，要每3个月进行雌激素用量的调整[23]。 3.4 其他 对患者存在的其他的生长发育异常，例如共济失调步态、高腭弓等症状，均应寻找相应科室的医师及康复师获取最佳治疗建议[23]。 4 讨论 Perrault综合征可能并不罕见，只是病例可能未被识别或未被报告，特别是当一个家庭中只有一名儿童受到此综合征影响时[5]，可能早期不会察觉到听力损失以外的表现。在同一家族中，若同时存在患有原发性卵巢功能不全的女性和患有听力损失的个体，则可以仔细研究听觉功能和家族成员的情况。 感音神经性耳聋是PRLTS患者多个神经系统问题的表现之一，通常是PRLTS的初始表现，早期干预可提高生活质量，早期听力及言语康复可避免患儿聋哑，早期单纯感音神经性耳聋时对症选配助听器进行听觉语言康复，并定期评估以探查患者的听觉神经系统是否还具备一定的同步化能力与可塑性。康复过程要考虑到患者可能存在的认知障碍及言语发育迟缓，对患者的康复程度要有合理的期望值，从而客观地评估助听器的效果，因为案例稀少，PRLTS患者进行人工耳蜗植入后的康复效果仍具有不确定性。PRLTS的听力学表现会出现听力与听觉功能方面的变化，需要定期复查，以明确该患者听力学表现的变化，跟踪其选择的干预策略，了解其干预后的效果，为今后该疾病更好的临床诊断与干预做参考。 PRLTS无特效治疗，早期诊断、早期干预并进行相关的风险评估，可最大程度的降低该综合征对患者的影响。该综合征临床和遗传特征具有显著的异质性，从轻度卵巢发育不全和SNHL到严重的认知障碍、发育迟缓、肢体残疾、重度听力损失和其他缺陷，并且还有一部分患者的听力功能和神经系统功能表现为进行性下降。对于该综合征的患者，应进行详细的临床检查，评估心肺、泌尿生殖、骨骼和神经系统、听力情况等，除此之外还要重视遗传性分子生物学诊断，明确致病基因。目前，基因型-表现型的相关分析和研究已经有了部分成果，但仍有部分患者的基因和(或)突变尚未确定，生物靶向治疗是否可行等问题也有待进一步的研究。 |
|
|
