突破性发现：艾滋病耐药性问题有望被解决！

板桥胡同37号 2020-04-29

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更令人兴奋的是，这项研究的影响也可能超出了艾滋病毒本身，甚至于对整个生物学领域都产生深远的连锁效应。

艾滋病（AIDS）是一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的、危害性极大的传染病。由于HIV可以攻击人体免疫系统，艾滋病患者往往会因免疫系统崩溃而感染上各种疾病或罹患肿瘤，因此，艾滋病患者的死亡率极高。

更重要的是，HIV作为一种RNA病毒，其基因组具有较高的突变率，从而使得艾滋病的预防疫苗和治疗药物的开发变得十分困难。就在今年2月份，被科学界寄予厚望艾滋病候选疫苗HVTN 702临床试验宣告失败。

那么，科学界是否能找寻到HIV的保守位点，并针对其开发出相应的、可以长期使用的疫苗或药物？

近日，美国霍华德·休斯医学研究所、密歇根大学医学院和罗格斯大学的研究人员在国际顶尖学术杂志 Science 上发表题为：Structural basis for transcriptional start site control of HIV-1 RNA fate 的研究论文。

此项研究发现HIV基因组中的一个核苷酸可以控制受感染细胞以两种不同的方式读取病毒的遗传密码，从而产生两种不同形式但均为HIV复制所必须的病毒RNA。

更关键的是，这一核苷酸恰好位于HIV基因组的一个低突变率区域，因此，它有望为解决艾滋病耐药性问题的新靶标！

自1981年6月5日，美国疾病预防控制中心第一次报道艾滋病以来，此后40年时间里，这种病毒已经传播到世界各地，目前全世界有超过3600万人感染艾滋病，死亡人数高达1200万。截至2018年，我国报告现存活艾滋病感染者近80万，近几年每年新增超过5万。但据世界卫生组织WHO估算，中国实际艾滋病感染者约为125万。

HIV病毒的高突变率和高耐药性使得艾滋病成为“不治之症”。所幸，华裔科学家何大一博士在1996年提出了“鸡尾酒疗法”，才使得艾滋病成为一种相对可控的疾病，患者感染后的存活时间也得到了极大地延长。

虽然“鸡尾酒疗法”是一种行之有效的治疗方法，但同时也使得艾滋病的治疗变得十分复杂且药物副作用更大，更重要的是，“鸡尾酒疗法”并非是万无一失和长期有效。因此，开发一种抗艾滋病耐药的新疗法是十分必要的。

早有研究发现HIV病毒的RNA存在两种不同的结构形式，并且这种功能多样性是病毒在细胞内复制的关键，因此，病毒必须在这两种形式的RNA之间取得适当的平衡。然而，到底是什么控制了这种平衡在此前尚未清楚。

在此项研究中，研究人员发现了一种基于结构的机制可以通过异质转录起始位点的使用来实现HIV-1转录功能的多样化。这些转录本的起始位点分别为1、2或3个5'-G（Cap1G、Cap2G或Cap3G），转录出来RNA或被包装为病毒基因组（Cap1G），或作为mRNA保留在细胞中进行蛋白质翻译（Cap2G和Cap3G）。

为了了解5'-G的数目如何影响RNA的命运，研究人员使用核磁共振氢谱的方法探测了HIV-1的具有5'-G帽的前体RNA的结构。他们发现与核糖体结合外源性小配体进行结构重塑和功能激活的过程类似，HIV-1转录本的结构和功能由一个或多个5'-G的数目来控制。

Cap1G转录本具有二聚体的多发夹结构，暴露Gag（HIV的一种结构蛋白）结合位点，同时阻隔了5'-G帽，从而抑制该转录和真核翻译起始因子4E（eIF4E）的相互作用，进而抑制后续的剪接和翻译过程。

Cap2G和Cap3G转录本则采用了另一种结构，该结构具有细长的中心螺旋，暴露出剪接供体残基和可接近的5'-G帽以及TAR发夹下游的非结构化残基。暴露的5'-G帽可以与eIF4E结合，而TAR发夹下游的非结构化poly A残基可以促进eIF4E依赖的附加因子的关联，这些附加因子是剪接和翻译所需要的。