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免疫 抗血管生成 化疗或将打开NSCLC治疗新局面。 因受COVID-19全球大流行的影响，2020年美国癌症研究协会（AACR）年会于4月27日以线上会议的形式举行，并分为两期线上会议，分别是4月27-28日I期和6月22-24日II期。 美国当地时间，4月27日，备受关注的IMpower150研究最终的总生存（OS）分析结果于AACR会议在线公布。“医学界”对话广州医科大学附属第一医院胸部肿瘤科梁文华教授，为我们解读IMpower150研究的更新数据，畅谈免疫治疗时代下的联合治疗策略。 IMpower150研究是一项多中心、开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验，评估阿替利珠单抗 卡铂 紫杉醇联合或不联合贝伐珠单抗在未接受过化疗的Ⅳ期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效及安全性。1202例患者按1︰1︰1的比例随机分为阿替利珠单抗 卡铂 紫杉醇组（A组）、阿替利珠单抗 贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇组（B组）和贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇（C组，对照组）。各组患者分别接受4-6个周期的研究方案治疗，后续分别采用阿替利珠单抗（A组），阿替利珠单抗 贝伐珠单抗（B组）和贝伐珠单抗（C组）进行维持治疗。主要研究终点为研究者评估的ITT-WT型患者的无进展生存（PFS），研究者评估的Teff-high WT型患者的PFS，以及ITT-WT型患者的总生存（OS）。《医学界》：备受瞩目的IMpower150研究在AACR上更新了ITT-WT（意向性治疗野生型患者群体）人群最终的OS结果。您如何解读该数据？其带来的临床意义是什么？ 根据AACR在线公布的ITT-WT人群OS更新结果，B组OS较C组显著提高：19.5个月 vs 14.7个月(HR=0.80，95%CI: 0.67~0.95) 。A组与C组OS有4.3个月的获益，但未达到统计学意义：19.0个月 vs 14.7个 月 (HR=0.84，95%CI: 0.71~1.00)。
对于ITT人群A组 vs C组的OS结果，需要慎重解读，从OS的绝对数值来看，A组和B组都达到了19个月以上，而2组都包含了免疫治疗，再次确认了阿替利珠单抗作为免疫药物在方案中带来的价值。并且我们还要注意后续治疗带来的影响，C组中有约46%的患者接受了至少一次免疫治疗，对于延长OS也有一定影响。B组（包含贝伐珠单抗）vs C组OS的阳性结果，提示了抗血管生成药物贝伐珠单抗联合免疫治疗的重要意义。总的来说，对于晚期非鳞NSCLC患者，ABCP四药联合的方案可以作为主流方案，其获益是可以肯定的。《医学界》：IMpower150研究中的EGFR突变阳性、肝转移是我们备受关注的2个关键亚组，您如何解读AACR公布的EGFR 和肝转移亚组的最新结果？ IMpower150研究在设计之初，有一个很大的亮点就是预设了EGFR/ALK基因突变和肝转移的2个亚组分析。为什么要预设亚组？这是因为在亚裔非鳞NSCLC患者中，EGFR突变率人群占比很大，有50%左右[1]。虽然目前EGFR突变患者一线标准治疗方案是EGFR TKI，但患者几乎都会耐药，耐药后的患者治疗方式有限。EGFR 的人群由于生物学特性不同，驱动性癌基因导致免疫抑制激活的通路较多、免疫微环境中存在较多抑制信号，因此往往被认为是“免疫豁免”的人群。并且已经证实免疫单药治疗效果不佳，多个临床试验和Meta分析都显示免疫单药用于经治EGFR突变人群的获益有限[2,3]。同样的，肺癌患者常见肝脏转移，这些患者的预后较其他部位转移的患者更差，侵袭性更强，肿瘤负担更大[4]。此外，基线肝转移患者从PD-1或PD-L1抗体治疗中获益也很小。因此，IMpower150为了探索不同免疫联合的方案在EGFR 和肝转移两个特殊人群中的有效性，设计了这两个关键亚组，其最终结果在临床中一直备受关注。IMpower150研究入组了124例经靶向治疗失败的非鳞NSCLC患者。EGFR敏感突变亚组的OS结果是赢得非常漂亮的：B组较C组延长EGFR 亚组的OS高达11.3个月（29.4 vs 18.1 个月，HR=0.60 ;95%CI:0.31-1.14），甚至比整体人群的结果还要好。另外，肝转移亚组的分析结果显示，ITT人群中基线肝转移患者B组 vs C组的OS分别为13.2个月 vs 9.1个月 (HR=0.67，95%CI:0.45-1.02)。
B组 vs C组（左）和A组 vs C组（右）EGFR 亚组的OS结果
B组 vs C组（左）和A组 vs C组（右）肝转移亚组的OS结果在EGFR 亚组中，相较于A组 vs C组的结果，B组 vs C组的KM曲线分离明显；同样的，在肝转移亚组也观察到了一致的获益趋势，相较于A组 vs C组，B组 vs C组的KM曲线分离明显，无论是在EGFR敏感突变亚组还是肝转移亚组，ABCP四药方案都能带来OS的获益。同时，也提示我们是否包含贝伐珠单抗，对于免疫治疗在这些特殊人群中获益的影响非常大，强烈提示了贝伐珠单抗对改善免疫微环境，促进免疫治疗起效中具有重要价值。由于亚组的样本量有限，未来，期待有更大样本量的研究针对肝转移和EGFR突变人群，去进一步验证IMpower150研究的亚组结果，这也是亚组分析的意义所在。值得注意的是，IMpower150也是目前唯一一个免疫联合治疗在EGFR 亚组人群中有OS获益的III期临床研究。总的来说，IMpower150的四药联合对于EGFR突变患者的后线治疗提供了新的选择。同时，对于伴肝转移的患者来说，通常疾病负荷较大，具有侵袭性，肿瘤体积较大，临床亟需缓解的这部分患者，可以优先考虑阿替利珠单抗 贝伐珠单抗 化疗的联合方案。《医学界》：从IMpower150研究结果来看，PD-L1高表达的人群是否依然是免疫联合获益的优势人群？四联疗法是否增加了不良事件的发生率？ 此次更新的OS结果显示，与对照组相比，ABCP四药联合方案在2个不同PD-L1表达亚组中均有不同程度的OS改善：1）TC1/2/3或IC1/2/3（PD-L1≥1%）组为：22.5个月 vs 16.0个月（HR 0.73）；2）TC0和IC0（ PD-L1<1%）组为：16.9个月 vs 14.1个月（HR 0.90）。基于IMpower150中ABCP四药联合对于整体人群以及不同亚组带来的临床获益，阿替利珠单抗 贝伐珠单抗 紫杉醇/卡铂方案已被美国国家综合癌症网络（NCCN）指南作为非鳞NSCLC一线治疗推荐，并且在十余个国家获批。总的来说，四药联合方案为临床治疗不同NSCLC的人群均提供了有效的治疗选择。此外，A组 vs C组，在TC1/2/3或IC1/2/3（PD-L1≥1%）亚组中也有OS获益：24.4个月 vs 16.0个月（HR 0.71），这说明阿替利珠单抗 卡铂 紫杉醇的三药联合方案为PD-L1阳性的非鳞NSCLC患者提供了新的一线治疗方案。然而，在PD-L1阴性的人群中，A组 vs C组的OS结果未表现出明显差异。这也提示我们，临床上对于非鳞NSCLC的一线治疗，BCP仍是标准的治疗方案。
安全性方面，此前的结果提示，患者在维持期的不良事件发生率要低于诱导期，维持期的去化疗模式或许值得我们进一步探索其在NSCLC领域的应用。总体来说，ABCP四联方案的毒性事件在预期范围之内，安全性事件可管可控。从既往的临床经验来看，多药联合并不会导致不良事件的叠加放大，并不用过多担心。而且目前看到联合抗血管药物或化疗还可能起到一定“减毒”作用。《医学界》：随着IMpower150研究结果的公布，PD-L1抑制剂联合抗血管生成在肺癌治疗中斩获了一定成果。您能否为我们介绍一下免疫联合抗血管生成的潜在机制？ 通过对IMpower150研究中免疫 抗血管生成 化疗的用药模式分析，三者是可以协同起效的。
一方面，化疗可以降低肿瘤负荷，导致肿瘤的凋亡，大量肿瘤抗原的释放；化疗也可以去除部分免疫抑制活性细胞，如髓样来源的抑制性细胞和调节性T细胞，从而来调节免疫微环境。此外，免疫和抗血管生成都是作用于肿瘤微环境，理论上两者互相影响，具有协同效应。两者的联合对于具有非炎症型免疫微环境的肿瘤治疗尤其重要。另一方面，VEGF/VEGFR通路参与肿瘤微环境免疫状态的调节，通过阻断VEGF通路，不仅可以阻断其免疫抑制效应，还能使血管系统正常化，促进肿瘤特异性T细胞和其他免疫效应分子的输送。有研究证实，VEGF通过抑制了NF-kB的磷酸化，从而阻碍了树突细胞（DC细胞）的成熟；白细胞（T细胞）向肿瘤间质浸润，要先在血管内部细胞发生附着。但是VEGF会降低VACM（血管内皮黏附分子），从而降低T细胞的黏附；同时VEGF会上调血管内皮细胞的死亡配体（FASL），从而和T细胞接触时，引起T细胞的凋亡[5,6]；VEGF还可以通过产生或诱导了MDSCs、TAMs和Treg等免疫抑制相关细胞，打破免疫动态平衡，向免疫抑制发展[7]。
VEGF对免疫细胞的作用（图源：Nature Reviews Clinical Oncology, 2018 May;15(5):325-340.） 《医学界》：PD-1和PD-L1单抗同为免疫检查点抑制剂，二者在抗肿瘤的机制上是否存在区别？未来，对于PD-L1联合抗血管生成您觉得还有哪些可以探索的方向？ 首先，从作用机制上来看，PD-1可表达在T细胞、B细胞等免疫细胞表面，而PD-L1除了会表达在肿瘤表面，参与免疫逃逸，还会在IFN-γ刺激下，表达在抗原提呈细胞（DC细胞、巨噬细胞等）以及血管内皮细胞的表面。PD-L1抑制可能有不同于PD-1的其他特性，比如针对微环境中表达PD-L1的浸润免疫细胞的特殊作用[8]。这些差异甚至提示PD-1和PD-L1抑制剂有联合应用的价值。第二，从疗效来说，PD-L1抑制剂通过阻断肿瘤细胞表面PD-L1与免疫细胞表面的PD-1结合后的信号传导，从而发挥抑制肿瘤免疫逃避，发挥识别、清除等抗肿瘤效应的作用。通过阻断PD-L1免疫检查点，抑制其与免疫细胞表面的PD-1与CD-80（B7-1）两个通路的信号传导[9]。理论上PD-L1单抗可更全面激活免疫系统杀伤肿瘤，这也使得部分PD-1单抗治疗无效或耐药的患者，换用了PD-L1单抗后却能够起效。此外，PD-L1在抑制性免疫微环境的肿瘤中具有特殊作用，PD-1抗体不仅恢复杀伤性T细胞，也会恢复Treg细胞，如果微环境中存在大量Treg细胞（比如小细胞、EGFR突变等），使用PD-1可能存在反作用，而PD-L1则无这个忧虑。在免疫治疗不太能起效的癌种中如小细胞肺癌，已有2项 III期临床试验证实了有2种PD-L1单抗有不错的疗效，但是PD-1还没有确切的临床数据。未来，PD-L1单抗、PD-1联合PD-L1单抗在更多癌种中的有效性值得进一步探索。第三，从安全性上来讲，与PD-1抑制剂相比，PD-L1抑制剂对PD-L2、以及癌灶外T细胞的PD-1的抑制有限，因而降低了由于免疫细胞过度激活引起的肺基质细胞损伤导致的肺炎的发生[10,11]。在临床使用中，确实也证实了PD-L1更低毒的说法——多项基于临床研究的荟萃分析结果提示PD-L1抑制剂在免疫相关不良反应与肺炎的发生上均显著少于PD-1抑制剂[12-14]。总结来说，IMpower150达到了两个共同的主要终点，这是目前首个也是唯一一个免疫联合抗血管生成一线治疗用于转移性非鳞状NSCLC获得PFS、OS统计学意义和临床意义改善的III期临床研究：IMpower150研究的结果肯定了免疫 抗血管生成 化疗以及免疫 化疗的临床应用价值，未来我们或许可以进一步探究“去化疗”的模式是否可行，以及研究不同的化疗药物的选择对免疫疗效的影响，这是IMpower150没有告诉我们的答案。从E4599研究到BEYOND研究再到IMpower150研究，抗血管生成联合化疗的模式、免疫联合抗血管生成和化疗的模式在NSCLC中不断刷新OS记录。IMpower150 研究中C组OS和在欧美开展的 ECOG 4599研究中的12.3个月OS相当，而BEYOND研究OS达到了24.3个月。这可能是由于研究的人种差异导致的，具体原因有待探索。未来，我们可以期待正在进行中的中国人群免疫联合抗血管生成及化疗的IMpower151数据带来更多启示。
梁文华教授 梁文华，副主任医师、副教授、博士生导师、博后合作导师，青年珠江学者。现任广州呼吸健康研究院院长助理，呼吸疾病国家重点实验室肺癌学组副组长，广东省胸部疾病学会秘书长及免疫治疗专委会主委，中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员、非小细胞肺癌专委会委员，CSCO肺癌诊疗指南专家顾问。从事肺癌的临床综合诊疗工作以及转化研究，至今共发表SCI论文120篇，其中（共同）第一/通讯作者90余篇，累计影响因子650 ，被引1600 次，包括：J Clin Oncol (IF 28.2，两篇)、BMJ（IF 27.6）、Lancet Oncol、J Thorac Oncol（IF 12.6）、Cancer Res等国际顶尖期刊。多次于国际学术会议作大会发言（6次）及壁报展示，获得ASCO、ESMO Merit Award，IASLC Mentorship Award等奖项，是国内首位获得四大国际肺癌学术会议优秀奖项的学者。人民网“国之名医”青年新锐。任SCI杂志Transl Lung Cancer Res（IF 4.8）副主编，J Thorac Dis, Ann Transl Med编委。主持国自然面上、广州市重点专项等，作为sub-PI主持全国多中心临床研究6项。作为完成人之一获得2018年国家科技进步二等奖及2017年中华医学科技奖一等奖。 参考文献 [1] Shi Y1, Au JS, Thongprasert S, Srinivasan S, Tsai CM, Khoa MT, Heeroma K, Itoh Y, Cornelio G, Yang PC.A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol. 2014 Feb;9(2):154-62. [2] Chee Khoon Lee,et al. Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-AnalysisJ Thorac Oncol. 2017 Feb;12(2):403-407.[3] Fernando Concha-Benavente, Robert L Ferris. Reversing EGFR Mediated Immunoescape by Targeted Monoclonal Antibody Therapy.Front pharmacol. 2017 May 30;8:332.[4] 吴炳群, 等. 不同转移部位的非小细胞肺癌患者的生存时间比较[J]. 中国肺癌杂志, 2019, 22(02):55-60.[5] 非小细胞肺癌中血管内皮生长因子与树突细胞的关系.[J] 国际肿瘤学杂志. 2010;2;37(2):138-141.[6] 李玉灵, 赵华, 任秀宝. VEGF及其受体与免疫抑制细胞关系的研究进展[J]. 山东医药, 2016(17期):105-107.[7] Dai F, Kloepper J, Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018 May;15(5):325-340.[8] Mayoux M, et al. Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotherapy. Sci Transl Med 2020;12(534). pii: eaav7431.[9] Manish J Butte,et al. Programmed death-1 Ligand 1 Interacts Specifically With the B7-1 Costimulatory Molecule to Inhibit T Cell Responses Immunity. 2007 Jul;27(1):111-22.[10] Chen DS, et al. Molecular Pathways: Next-Generation Immunotherapy--Inhibiting Programmed Death-Ligand 1 and Programmed death-1.Clin Cancer Res. 2012 Dec 15;18(24):6580-7.[11]Jennifer H. Yearley, PD-L2 Expression in Human Tumors: Relevance to Anti-PD-1 Therapy in Cancer.Clin Cancer Res , 23 (12), 3158-3167.[12] Pillai RN, et al. Comparison of the Toxicity Profile of PD-1 Versus PD-L1 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Analysis of the Literature. Cancer. 2018 Jan 15;124(2):271-277.[13] Khunger M, et al. Incidence of Pneumonitis With Use of Programmed Death 1 and Programmed Death-Ligand 1 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Trials. Chest. 2017 Aug;152(2):271-281.[14] Su Q, et al. Risk of Pneumonitis and Pneumonia Associated With Immune Checkpoint Inhibitors for Solid Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Immunol , 10, 108 2019 Feb 4.
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