【原】造血系统疾病--地中海贫血

一、病因和发病机制

（一）β地中海贫血

1．重型

(1)因β链生成完全或几乎完全受到抑制，以致含有B链的HbA合成减少或消失，而多余的仅链则与7链结合而成为HbF(α2γ2)，使HbF明显增加。

(2)由于HbF的氧亲和力高，致患者组织缺氧。

(3)过剩的α链沉积于幼红细胞和红细胞中，形成a链包涵体附着于红细胞膜上而使其变佃硬，在骨髓内大多被破坏而导致“无效造血”。

(4)含有包涵体的红细胞通过微循环时容易被破坏，寿命缩短。

(5)患儿在临床上呈慢性溶血性贫血。

(6)贫血和缺氧刺激红细胞生成素的分泌量增加，促使骨髓增加造血，因而引起骨骼的改变。

(7)贫血使肠道对铁的吸收增加，加上在治疗过程中的反复输血，使铁在组织中大量贮存，导致含铁血黄素沉着症。

2．轻型  β链的合成轻度减少，无病理生理改变或改变极轻微。

3．中间型  β链的合成中度减少，其病理生理改变介于重型和轻型之间。

（二）α地中海贫血

l.若仅是一条染色体上的一个α基因缺失或缺陷，则α链的合成部分受抑制，称为α⁺地中海贫血。

2.若每一条染色体上的2个α基因均缺失或缺陷，则无α链合成，称为α⁰地中海贫血。

3．重型α珠蛋白生成障碍性贫血

(1)是α⁰地中海贫血的纯合子状态，其4个α珠蛋白基因均缺失或缺陷，以致完全无α链生成，因而含有α链的HbA、HbA2和HbF的合成均减少。

(2)患者在胎儿期即发生大量γ链合成γ4(HbBart^，s)。

(3)HbBart's对氧的亲和力极高，造成组织缺氧而引起胎儿水肿综合征。

4．中间型α地中海贫血

(l)是α⁰和仅+地中海贫血的杂合子状态，是由3个α珠蛋白基因缺失或缺陷所造成，患者仅能合成少量α链，其多余的β链即合成HbH（β4）。

(2)HbH对氧亲和力较高，又是一种不稳定血红蛋白，容易在红细胞内变性沉淀而形成包涵体，造成红细胞膜佃硬而使红细胞寿命缩短。

5．轻型α珠蛋白生成障碍性贫血

(1)是α+地中海贫血纯合子或ao地中海贫血杂合子状态，它仅有2个α珠蛋白基因缺失或缺陷，有相当数量的α链合成。

(2)病理生理改变轻微。

6．静止型α地中海贫血是α+地中海贫血杂合子状态，它仅有一个α基因缺失或缺陷，α链的合成略为减少。

二、临床表现

1．β地中海贫血

(l)重型又称Cooley贫血

①患儿出生时无症状，至3-12个月开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾肿大，发育不良，常有轻度黄疸。

②由于骨髓代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽，形成地中海贫血特殊面容。

③并发含铁血黄素沉着症时，出现脏器损害的相应症状。

④常并发支气管炎或肺炎。

(2)轻型：无症状或轻度贫血，脾不大或轻度肿大。

(3)中间型：多于幼童期出现症状，其临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻或中度肿大，黄疸可有可无，骨骼改变较轻。

2．α地中海贫血

(1)重型又称HbBart's胎儿水肿综合征。

①胎儿常于30-40周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疸、水肿、肝脾肿大、腹水、胸水。

②胎盘巨大且质脆。

(2)中间型又称血红蛋白H(HbH)病

①患儿出生时无明显症状。

②婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾肿大、轻度黄疸。

③年龄较大患者可出现类似重型B珠蛋白生成障碍性贫血的特殊面容。

④合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。

(3)轻型和静止型患者无症状。

三、实验室和其他检查

1．血象

(1)呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪一周氏小体等。

(2)网织红细胞多增高。

(3)骨髓象：红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。

(4)红细胞渗透脆性：重型明显减低，轻型正常或减低。

(5)血红蛋白电泳：HbF含垣在重型β地中海贫血量明显增高，中间型中度增高，轻型正常。

(6)HbA2含量增高是轻型的特点。

(7)HbH增高是HbH病的特点。

(8)重型α地中海贫血几乎全是HbBart，s。

2．X线检查  颅骨X线片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。

四、诊断和鉴别诊断

1．缺铁性贫血

(1) 轻型地中海贫血的临床表现和红细胞的形态改变与缺铁性贫血有相似之处，易被误诊。

(2) 但缺铁性贫血常有缺铁诱因，血清铁蛋白含量减低，骨髓外铁粒幼红细胞减少，红细胞游离原卟啉升高铁剂治疗有效等可资鉴别。

(3) 对可疑病例可借助于血红蛋白碱变性试验和血红蛋白电泳。

2．遗传性球形细胞增多症

3．传染性肝炎或肝硬化 因HbH病贫血较轻，还伴有肝脾肿大、黄疸，少数病例还可有肝功能损害，易被误诊为黄疸型肝炎或肝硬化。通过病史询问、家族调查以及红细胞形态观察、血红蛋白电泳检查即可鉴别。

五、治疗

1．轻型地中海贫血无需特殊治疗，重型a地中海贫血目前尚无法治疗。

2．重型β地中海贫血和中间型α、β地中海贫血应采取下列一种或数种方法给予治疗。适当注意休息和营养，积极预防感染。

(l)对症治疗

1)输血

①中间型α、β地中海贫血不定期输注红细胞。

②重型B地中海贫血宜从早期开始给予高量输血，以使患儿生长发育接近正常和防止骨骼病变。

③其方法是：先反复输给浓缩红细胞，使患儿血红蛋白含量达120-150g/L。

④然后每隔3周-4周输注浓缩红细胞10-15mVkg，使血红蛋白含量维持在lOOg/L以上。

⑤但本法容易导致含铁血黄素沉着症，应同时给予铁整合剂治疗。

2)铁螯合剂

①通常在规则输注红细胞1年后进行铁负荷评估，如有铁超负荷(SF>1OOONg/L)，则应开始应用铁螫合剂。

②去铁胺的剂量为每日25-50mg/1cg，每晚1次连续皮下注射8-12小时，或加入等渗葡萄糖液中静滴8-12小时，每周5-6天，长期应用。

③维生素C与螫合剂联合应用可加强去铁胺从尿中排铁的作用，剂量为200mg/日。

④去铁酮是一种二齿状突起的口服活性铁螫合剂，其疗效与DFO相近，剂量为每日75-100rng/kg，分三次服。

(2)脾切除

1)脾切除可改善贫血症状或减少输血，对血红蛋白H病的疗效较重型B地中海贫血为优。

2)但脾切除可致免疫功能减弱，应在5-6岁以后施行并严格掌握适应证：

①输血需要量增加，每年需输注浓缩红细胞超过220ml/kg者。

②脾功能亢进者。

③巨脾引起压迫症状者。

(3)造血干细胞移植

①异基因造血干细胞移植是目前能根治重型p地中海贫血的方法，如有HLA相配的供者，应作为首选方法。

②基因活化治疗：应用化学药物可改善p珠蛋白生成障碍性贫血的症状，如羟基脲、5-氮杂胞苷（5-AZC）、阿糖胞苷、长春新碱、白消安、异烟肼等目前正在探索之中。

六、预防

1．开展人群普查和遗传咨询、做好婚前指导以避免地中海贫血基因携带者之间联姻，对预防本病有重要意义。

2．采用基因分析法进行产前诊断，可在妊娠早期对重型β和α地中海贫血胎儿做出诊断并及时中止妊娠，以避免胎儿水肿综合征的发生和重型β地中海贫血患者出生，是目前预防本病行之有效的方法。