【伽玛刀指证】伽玛刀治疗滑车神经和外展神经鞘瘤

神经鞘瘤是良性肿瘤，约占颅内肿瘤的8%。(中枢神经系统)的颅神经最常受累的是前庭神经，其次是三叉神经、后组颅神经，最后是负责眼球运动的神经。因此，负责眼球运动的神经的神经鞘瘤是非常罕见的肿瘤，可获得的对这些神经鞘瘤的保守和/或外科治疗的文献描述少之又少。开颅显微外科手术主要应用于治疗有症状性肿块效应的大型病变。然而，由于解剖位置紧密接触其他颅神经和/或血管结构，最终会引起神经功能障碍，手术切除多为次全切除。在过去的十年里，类似的方法应用于中小型前庭神经鞘瘤的治疗，放射外科尤其是伽玛刀的出现，为(即其他颅神经的)非前庭神经鞘瘤提供了有价值的、安全的、长期有效的、微创的治疗方法。

 《Acta Neurochir (Wien)》杂志 2017年12月刊载[159(12):2409-2418.]瑞士洛桑的Peciu-Florianu I, Tuleasca C, Comps JN ,等撰写的《放射外科治疗滑车和外展神经鞘瘤：病例研究和系统评价。Radiosurgery in trochlear and abducens nerve schwannomas: case series and systematic review.》（ doi: 10.1007/s00701-017-3348-0）

累及眼球运动的颅神经（动眼、滑车和外展神经）的神经鞘瘤可以造成神经功能障碍，但相关的复视和生活质量下降相当少见。作者研究目的是评估伽玛刀放射外科(GKS)在相关病例中的作用。

从2010年至2015年，瑞士洛桑大学医院收治了3例滑车神经和2例外展神经，共5例，神经鞘瘤患者。4例患者接受先期（upfront）伽玛刀放射外科治疗和1例年轻患者，由于术前肿瘤体积过大(大小,3×2×2.5厘米;体积，7.9毫升)，出现肿块占位症状性和水肿，以及在脑干界面x形成包裹性囊肿(entrapement cyst)，接受联合的治疗方法(按计划次全切除后接受伽玛刀放射外科治疗)。在基线和每次随访时间点进行神经眼科学的（Neuro-ophtalmological）评估。作者对文献进行系统评价，并与本研究结果进行比较。

作者对患者平均随访44.4个月(12-54个月)。患者最初的临床症状为4例出现复视，1例出现海绵窦综合征。所有病例的边缘剂量均为12Gy。平均靶区积为1.51 cm³(0.086-5.8 cm³)。平均处方等剂量体积(PIV)为1.71 cm³(0.131-6.7 cm³)。最后随访时，所有患者均出现基线症状消失。肿瘤控制率达到100%，所有病例的病变体积都有缩小。对11项同行评议的研究，共35例患者，进行系统评价分析。报告中较一致的是对于外展神经，平均边缘照射剂量在12至12.5 Gy之间，症状消失比率12.5%，改善比率31.25%，稳定比率6.25%，加重比率12.5%。所有病例的肿瘤体积都有缩小。

作者研究的数据表明，对于小到中等大小的负责眼球运动的神经的神经鞘瘤患者，伽玛刀放射外科（GKS）是一种安全有效的治疗选择，能提供较高的临床缓解率和肿瘤控制率。当最初的肿瘤体积对于一期进行伽玛刀治疗来说过大时，可以采取按计划次全切除术后联合伽玛刀放射外科治疗的方法，其效果与先期伽玛刀放射外科治疗的相当。

研究是对自第一次治疗以来建立的病案和前瞻性填写的基线和随访信息的病案队列研究的回顾性分析。所有病例都从2010年到2015年，在瑞士洛桑大学医院接受伽玛刀放射外科治疗。纳入研究的标准是负责眼球运动的颅神经（动眼、滑车、外展神经的）神经鞘瘤。

在研究期间，5名患者纳入研究，其中3例为滑车神经鞘瘤，2例为外展神经鞘瘤；无动眼神经鞘瘤病例。所有病例及其各自的MRI由神经放射学家进行分析。主要的鉴别诊断是与其他良性病变，特别是与海绵窦的脑膜瘤进行鉴别。众所周知，海绵窦脑膜瘤起源于外侧硬脑膜壁，所有磁共振成像(MRI)序列中通常为与灰质相同的低到等密度，并会显现明显强化。脑膜瘤与神经鞘瘤不同的重要的特征，是常伴有向同侧肿瘤边缘的小脑幕延伸的硬脑膜尾征。可见额外的颈内动脉收受压。虽然神经鞘瘤的MRI的表现可以与脑膜瘤非常类似，经常起源于特定的颅神经的脑池段且显然是沿着神经走行。

所有患者接受(瑞典斯德哥尔摩Elekta公司生产的)Leksell的Perfexion™伽玛刀®治疗。所有患者都应用局部麻醉下安装Leksell立体定向型头架后行立体定向计算机断层扫描(CT)和磁共振成像定位。(德国西门子的1.5-T)MRI序列中包括(层厚1毫米)T1和(层厚0.6 毫米)T2 CISS/FIESTA钆剂增强前后的扫描，

以及T2自旋回波冠状位的图像采集，以便(必要时)观察视神经通路。影像定位方案中为了更好地观察肿瘤及其边界，颅神经，血管结构，以进行最优的剂量计计划，也为了进行最优的随访评估。

关于剂量学限制，根据先前文献资料，视觉通路的受照剂量总是保持在8Gy以下。与治疗 前庭神经鞘瘤类似，所有患者均接受边缘剂量12Gy的治疗。从而排除了任何最终可能会引起邻近脑干出现毒副反应的可能性。

对4例患者进行先期伽玛刀放射外科治疗(GKS)。1例先按计划次全切除术后再联合伽玛刀放射外科治疗GKS，在这个年轻患者，初始肿瘤体积(大小,3×2×2.5厘米;卷,7.9毫升)较大,有明显的占位效应和病变周围脑水肿，在邻近脑干界面还有一个包裹性囊肿，需要对脑干进行减压(图1)。

治疗后头6个月和12个月，以及以后每年一次，进行定期临床和放射学评估。临床评估通常包括神经眼科学检查，磁共振扫描和门诊随访。

系统文献综述时，检索PubMed Embase和Medline数据库，按文献标题和摘要，使用下列词语检索( “r a d i o s u rge r y” 和“t r o c h l e a r ”) ,(“radiosurgery”和“abducens”), (“radiosurgery”和“oculomotor”)。仅限于英语发表的文献。没有出版年份限制。

治疗结果见表1。

本研究中，包括三名女性和两名男性患者。治疗时的平均年龄是42岁(范围，26 - 68岁)。平均随访时间为44.4个月(范围12-54个月)。临床表现是单眼复视4例(80%)及出现海绵窦综合征1例(20%)。眼球运动神经麻痹通过治疗前的神经眼科检查证实。所有5例患者都接受伽玛刀治疗GKS: 4例为先期治疗，1例按计划的次全切除后接受伽玛刀治疗。

平均总的靶区体积(GTV)为1.51 cm³(范围:0.086 -5.8cm³)。所有病例的边缘剂量均为12Gy,处方等剂量线3例为50%，1例为60%，1例为70%。平均处方等剂量体积(PIV)为1.71 cm³(范围0.131-6.7cm³)。由于解剖位置，对对视觉通路的受照剂量给予特殊关注。在本研究中，视神经通路受照的平均最大剂量为1.56 Gy(范围:0.1 - -6.6Gy)。

最后随访时，肿瘤控制率达到100%，所有患者的病变都有缩小。此外,所有患者临床基线症状缓解或消失。然而，其中一例需要额外的手术干预进行左上斜肌折叠术(详见表1)。

案例

先期伽玛刀治疗(病例1，图2)

26岁，女性，因头痛和恶心，伴有右侧海绵窦综合征急诊。通过神经系统检查客观鉴定显示与动眼、滑车和外展神经麻痹有关的症状，以及三叉神经第一支分布区域的感觉减退。行脑部MRI显示右侧海绵窦病变，出现占位效应。考虑符合外展神经鞘瘤。在初始的类固醇激素疗程之后，她被转诊到接受伽玛刀治疗。临床上，患者海绵窦综合征在类固醇激素治疗期间迅速改善，但未完全消失，在伽玛刀治疗时存在外展神经麻痹，有残留的复视。

图2.病例1:在Leksell GammaPlan计划系统软件中，融合的GKS治疗时获得的外展神经鞘瘤基线图像(a)和GKS 后的4.5年随访图像(b)，显示出肿瘤大小的急剧缩小。由于Perfexion型伽玛刀剂量陡降，视觉通路受照剂量保持在8Gy以下，是该方向上的最佳梯度的结果。黄线代表肿瘤的治疗计划曲线，绿线代表(视觉通路受照剂量上限)8Gy的特定剂量衰减。

伽玛刀手术的靶区体积5.8cm³。按50%的处方等剂量线给予边缘剂量12Gy，PIV为6.7 cm³。视觉通路最大受照剂量为6.6Gy。伽玛刀治疗后，经临床随访，病情明显好转，症状得到完全缓解。随访期直到4.5年。最后随访时，肿瘤体积急剧缩小。

(按计划次全切除后再行伽玛刀治疗的)联合治疗（案例3，图1和图3)

36岁，女性，最初因外展神经暂时性麻痹起病，后症状成持续。脑部磁共振显示一个大的左侧病变(3×2×2.5厘米；体积，7.9 ml)，位于桥小脑角，瘤周围有水肿，伴有与脑干受压相关的占位效应，且存在包裹性的囊肿。在治疗的第一阶段行次全显微外科切除，使用乙状窦后入路（retro-sigmoid approach）方法解决脑干受压和减少肿瘤体积。

图1. 外展神经鞘瘤患者从联合治疗方法中获益。a.1.术前T1钆剂增强MRI和a.2.T2加权MRI，显示术前肿瘤的解剖位置，包裹囊肿，中线移位和病灶周围脑水肿；b.1.术后1加权钆剂增强磁共振和b.2. T2 -加权MRI ，显示肿瘤残留部分,脑干减压和囊肿消失。

患者术后出现短暂性滑车神经，三叉神经和外展神经麻痹。3个月后，她症状恢复，只有残余的三叉神经第一支V1和三叉神经第二支V2的感觉减退，症状轻微没有明显不适。术后6个月，对肿瘤体积的残留部分进行放射外科治疗。

伽玛刀放射外科治疗中，靶区体积为1.46cm³。按50%的处方等剂量线，边缘剂量为12Gy进行治疗。处方等剂量靶区体积PIV为1.63 cm³。视觉通路受照最大剂量为0.6Gy。

随访中，患者临床状况好转，复视得到完全解决。伽玛刀治疗后12个月，肿瘤体积缩小，肿瘤得到控制。随访持续3年(最后一次随访时,图3)。

图3.病例3:外展神经鞘瘤患者的从联合治疗方法中获益；LeksellGammaPlan计划系统中融入的手术前的图像 (a)，GKS治疗时相同的缩放系数的T1加权MRI(b)， GKS治疗后 36个月T1加权随访MRI，显示肿瘤体积缩小(c)。

讨论

滑车神经鞘瘤和外展神经鞘瘤是非常罕见的病变。从这个意义上说，本病例研究是为已发表的数量极少的研究(表2)增加了病例数。在系统评价中，放射外科治疗滑车神经和外展神经鞘瘤是在报道中占多数的病例(只有8例动眼神经鞘瘤接受放射外科治疗获益的报道），总共有35例眼球运动神经的神经鞘瘤患者。

关于滑车神经鞘瘤，根据最初用于三叉神经鞘瘤的提出的分类，分为三种类型:局限于滑车神经海绵前段(脑池型，最为常见)；侵入海绵窦及斜坡后及岩骨后的脑池段(脑池=海绵窦型)；以及，位于中颅窝的海绵窦上和海绵窦旁的滑车神经，伴有或不伴有海绵窦侵袭型（海绵窦型）。临床症状包括典型的复视，很少发生偏瘫和/或随后会出现脑干和/或小脑受压后征像。只有有限的文献报道对只有32例进行显微手术切除，和12例接受伽玛刀治疗，(两项研究报道主要报告神经眼科学结果，没有详细的伽玛刀治疗后随访描述)。关于手术，在引证的研究中，绝大多数患者接受的是全切除或次全切除手术，仅在非常罕见的情况下，患者接受部分切除。然而，这些案例都没有如作者的研究报道的那样介绍从一个组合的方式中受益。各种的外科手术入路已被报道，包括颞下，枕下，乙状窦前或后入路，视肿瘤的位置和外科医生的偏好的情况而定。

对大多数的肿瘤体积小到中等的患者，已经描报道采取先期放射外科治疗。根据现有文献，边缘剂量的范围相对较低，介于12至14Gy之间。能达到最佳的肿瘤控制和肿瘤稳定以及/或症状得到改善。根据所治疗的前庭神经鞘瘤的分析，作者使用标准剂量12Gy对所有本研究中的患者进行治疗。在某些情况下，剂量可能因视觉通路受到限制。然而，由于技术的改进以及伽玛刀的剂量梯度陡降，包括所使用的 Perfexion型伽玛刀放射外科治疗技术，可以保持视觉通路受照在8Gy以下。在作者的研究中，当实施12Gy的处方边缘剂量时，只有1例患者因肿瘤体积相当大达到5.8 cm³，且有明显的海绵窦侵袭，视觉通路受照最大剂量6.6Gy ，其他患者视觉通路受照剂量则小于1Gy。

外展神经神经鞘瘤也是非常严重的罕见的轴外实体肿瘤，迄今为止，只有40例文献报道，其中只有16例接受伽玛刀放射外科治疗。因此，现有的与肿瘤的最佳处理治疗方法相关的数据资料是很有限的。肿瘤通常可见于眶内、海绵窦或桥前池。患者主要的神经症状是在水平凝视中出现复视，但也可能是无症状的或出现头痛、突眼。或者（当肿瘤累及滑车和/或三叉神经时会出现）与其他眼球运动的神经或三叉神经相关的症状。视临床状况及肿瘤体积而定的治疗方法包括,观察-影像扫描策略，显微外科，(如本研究中的病例采取手术和放射外科)联合治疗的方法和先期伽玛刀放射外科治疗。在先期伽玛刀放射外科治疗研究中，平均边缘照射剂量范围在12-12.5Gy，肿瘤体积范围在1-4.8 cm³,有限的平均随访期范围在24- 44.3个月。目前的伽玛刀治疗后临床效果显示患者症状消失比例为12.5%，症状好转比例为31.25%，症状稳定比例为6.25%和症状加重比例为12.5%，(未见治疗效果报道的患者比例为31.25%)。据报道肿瘤体积稳定的占18.75%，缩小的占37.5%和增大的占12.5%，(未见治疗后肿瘤体积变化报道的患者比例为31.25%)。

动眼神经神经鞘瘤(即CN III)甚至是更为少见的实体肿瘤，文献中有35例报道。取决于肿瘤的位置和生长模式可以分为脑池段，脑池海绵窦段或海绵窦段病变。通常为鞍旁或鞍上肿块，特别是在池段位置的肿瘤，常类似蝶骨嵴内侧或鞍背后突脑膜瘤。因此,症状会从不完全的动眼神经麻痹和突眼到出现脑干受压症状。如滑车和外展神经鞘瘤，动眼神经鞘瘤的治疗仍然是多模式的，取决于临床表现，肿瘤大小和位置。显微手术是极具挑战性的，但仍然是大型有占位效应的肿瘤的首选治疗方法。部分或完全切除后可能需要进行神经重建以避免上睑下垂，目前按术语将其称作oculomotricity（眼球运动的重建手术）(详见下文)。有关放射外科治疗作用的结果报告仍然很少，文献复习中只发现8例接受放射外科治疗。作者的伽玛刀中心没有治疗过动眼神经鞘瘤，符合文献中这些病变的罕见性。

在作者的研究中，一例采用了联合方法治疗外展神经鞘瘤，按计划次全切除术后的残留肿瘤接受伽玛刀放射外科治疗。采取这个策略是由于肿瘤体积较大，患者后颅窝相当小，伴有肿瘤占位效应症状，出现外展神经麻痹。在神经监测引导下采取乙状窦后入路的方式进行手术。次全切除手术保存外展神经功能。肿瘤压迫经次全切除而缓解(作者对大型前庭神经鞘瘤也采取按计划次全切除后再行伽玛刀放射外科治疗)。由于外展神经相当脆弱，积极根治性手术切除的主要风险是在手术对肿瘤压迫的解剖过程中会造成神经损伤。如果发生这种情况,可以通过插入神经移植（interposition nerve graft）进行重建。但尽管如此，重建手术的功能性结果仍存在争议(尤其是在动眼神经支配多条眼外肌肉，而滑车神经重建手术后几乎无效，神经功能依然存在障碍)。作者相信应该避免根治性切除手术，而应考虑联合治疗的方式。在作者的患者中,术后可见短暂性的滑车、三叉和外展神经麻痹，但会完全恢复。三个月后，单独的轻度残留的三叉神经第一支V1和三叉神经第二支V2感觉减退会出现。在这种情况下，术后6个月对残留的肿瘤进行放射外科治疗。伽玛刀治疗一年后，肿瘤体积缩小。

对大型肿瘤开颅手术的另一种替代方法可能涉及体积分期（staged-volume） ^放射外科治疗。以前已经主要用于动静脉畸形的治疗，也应用于一些颅底病变，通常是脑膜瘤的治疗。但是，这种方法不会产生快速的体积缩小，而这正是出现症状的占位效应时需要解决的。。此外，在(典型的在伽玛刀治疗后的6个月到18个月之间）最终会出现短暂的肿瘤扩张，会加重临床状况。按作者的经验，采取联合的方法，就像作者在前庭神经鞘瘤治疗中所描述的，能提供最佳的功能预后结果。因此，作者在本系列研究中执行同样的方式，按计划次全切除术后，再行放射外科治疗。

在本研究中，所有患者(除了一例采取联合治疗方式，获得组织病理学证实)的诊断主要基于他们的临床神经症状(均有复视)及使用3-T磁共振成像。目前有1例为神经纤维瘤病II型，伴有多发的神经鞘瘤和脑膜瘤;同样在伽玛刀治疗6个月后出现肿瘤缩小，在治疗后12、24和36个月，随着肿瘤进一步缩小，症状急剧缓解。没有出现任何放射副反应。关于放射副反应，有几个问题值得进一步加以讨论。一方面，据认为，运动神经比感觉神经(如三叉神经或前庭神经)更具有放射线耐受性。另一方面，本研究中肿瘤体积相对较小，平均为1.5 cm³，(中位数0.13 cm³；范围（0.086-5.8 cm³)。此外,视觉通路受照剂量得到限制(平均1.6Gy;范围0.1 -6.6Gy)。通过肿瘤的边缘受照处方剂量为12Gy,脑干的毒副反应也受到限制。额外使用T2 Ciss/Fiesta图像，无论是平扫的还是注射钆剂增强后的影像，都能让更好地观察与所治疗的肿瘤邻近或相关的颅神经。

作者的数据表明，负责眼球运动的神经的神经鞘瘤患者接受伽玛刀作为一期治疗（first intention）是安全的有效的治疗选择，使用较低的边缘剂量12Gy,能达到很高的临床改善率和肿瘤控制率。伽玛刀治疗后的最后随访时，所有患者都出现临床症状缓解，基线症状消失；其中一例做了额外的手术干预(左上斜肌腱折叠术，left superior oblique tendon folding)。肿瘤控制率达到100%(所有肿瘤体积缩小)。当肿瘤较大时，先按计划次全切除后联合伽玛刀放射外科治疗，治疗结果与所期待的先期伽玛刀放射外科治疗结果类似。患者需要仔细随访评估最终的神经系统恶化和/或维持肿瘤的长期控制。