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《Endotext [Internet]》2018年11月26日在线发表澳大利亚的Sunita MC De Sousa 和 Ann I McCormack.撰写的综述《难治性垂体肿瘤和垂体癌。Aggressive Pituitary Tumors and Pituitary Carcinomas》。 难治性垂体瘤(Aggressive pituitary tumors，APT)，是指垂体腺瘤出现迅速生长，对常规治疗有抵抗性，且/或在早期/多次复发，先前的术语“不典型垂体腺瘤（atypical pituitary adenoma）”被放弃。垂体癌(Pituitary carcinomas，PC)的定义是非邻近的颅内脊髓或远处转移（non-contiguous craniospinal or distant metastasis）。 虽然垂体癌（PC）非常罕见，只占所有垂体肿瘤的0.1-0.2%，但难治性垂体瘤（APT）可能占所有垂体肿瘤的15%，这取决于所使用的定义。通常从已知的垂体大腺瘤演变而来，难治性垂体瘤（APT）/垂体癌（PC）最常见在50岁时被诊断，以促肾上腺皮质激素腺瘤和泌乳素肿瘤为主。诊断依赖于磁共振成像、激素研究和组织学评估，包括增殖标志物和垂体激素的免疫组织化学检查，以及最近的转录因子检测。 在难治性垂体肿瘤和垂体癌（APT/PC）的发病机制中已经提出了结构和分子机制，尽管已知的家族性垂体肿瘤综合征基因(如MEN1)似乎没有起作用。治疗是多模式的，理想情况下由一个接触大量病例有实践经验的专家团队来处理。 手术切除的目的可能是为了进行大体切除或肿瘤减瘤手术。放射治疗可以采用分割外照射或立体定向放射治疗。标准垂体药物治疗如生长抑素类似物对难治性垂体肿瘤和垂体癌（APT/PC）的疗效有限，而替莫唑胺则具有明显的生存优势。有证据表明，使用肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy），酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors），血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，和免疫治疗。 对难治性垂体肿瘤和垂体癌（APT/PC）的进一步研究的途径包括分子生物标志物（molecular biomarkers）、核医学成像（nuclear imaging）、建立国际性注册（establishment of an international register）、常规垂体肿瘤生物库（routine pituitary tumor biobanking）。 介绍和定义 垂体腺瘤(PA)是一种良性肿瘤，通常生长缓慢，起源于腺垂体细胞。难治性垂体瘤(APT)是指垂体腺瘤表现出快速生长、对常规治疗的抵抗和/或在早期/多次复发。在缺乏可靠的肿瘤行为病理预测因子的情况下，难治性垂体瘤(APT)缺乏特异性的诊断标准，而被认为是临床上表现出难治性行为的各种垂体肿瘤的临床组合。应努力尽可能客观地进行诊断。术后复发时只被认为属于难治性垂体瘤，手术应该是是由有大量病例经验的神经外科医生所进行。是否有意部分切除,因为也需要考虑到手术适合性的降低（reduced surgical fitness）。在越来越认可使用多巴胺受体激动剂 (DA)治疗泌乳素瘤的背景下，肿瘤固有的对药物治疗的耐药性应该和药物治疗剂量不足或药物治疗依从性低以及药物毒副作用相鉴别。放射治疗后疾病进展或复发会比只应用手术和药物治疗出现治疗抵抗性更引人注目。 难治性垂体瘤(APT)不同于“非典型性垂体腺瘤”这个术语，非典型性垂体腺瘤的定义是2004年世界卫生组织(WHO)内分泌肿瘤分类中的垂体腺瘤(Pas)的Ki - 67标签指数> 3%,细胞有丝分裂指数升高,和广泛的p53核免疫染色。Ki - 67标签指数评估使用MIB-1免疫组织化学(IHC)。Ki -67是一个核蛋白质，提及是在核糖体RNA转录和染色体分离中，MIB-1染色细胞细胞周期的S期(DNA合成)阶段起作用,从而代表了细胞的增殖率。p53免疫阳性反映p53核聚积（nuclear accumulation）。在其他肿瘤，p53免疫染色与TP53突变相关，虽然TP53突变在p53免疫阳性垂体肿瘤中非常罕见，p53的半衰期延长，导致核聚积。2004年WHO的分类中也包含了每10倍高倍镜视野（HPF）中有丝分裂数>2的临界值，因为这预示着更大的复发风险。2004年WHO框架的目的是确定更具有难治性的肿瘤，从而需要更深入的管理和随访。然而，，2017年WHO内分泌肿瘤分类中由于这些标准尚未得到临床验证，忽略了“不典型垂体腺瘤”这个术语。虽然一些数据2004年WHO标准与肿瘤行为之间显示存在相关性，但这些标准并不能一致和独立地预测个体性患者的肿瘤行为，一项研究显示，与其他垂体腺瘤相比，非典型垂体腺瘤在复发风险和无病生存方面没有差异。 虽然大多数难治性垂体瘤具有侵袭性，但仅凭侵袭性还不足以定义难治性垂体瘤，部分原因是侵袭性往往是主观性的，在影像学、手术和组织学评价之间存在差异。而且，高度侵袭性的，而非难治性临床治疗过程之后的，泌乳素瘤对多巴胺受体激动剂的治疗有效。然而，侵袭性仍然被认为是难治性的关键组成部分。与非侵袭性相比，无增值性的垂体腺瘤 (1a级)、侵袭性的但是无增值性的垂体腺瘤(2a级)相对持久性疾病的风险是8.0；与非侵袭性但有增殖性(至少具备两项：Ki - 67≥3%，p53染色> 10个强阳性细胞核/ 10倍高倍镜视野（HPF），有丝分裂数> 2/10HPF)的垂体腺瘤(1 b级) 相对持久性疾病的风险是3.1。侵袭性和增殖性对肿瘤难治性的影响具有协同作用。侵袭性和增殖性垂体腺瘤 (2b级)与非侵袭性、非增殖性的垂体腺瘤相比，有25倍高的持续性疾病风险和12倍高的肿瘤进展风险。侵袭性作用对无进展生存的影响也大于增殖性，侵袭性对泌乳素瘤和促肾上腺皮质激素垂体腺瘤的预后的影响大于对其他亚型的。 在垂体肿瘤谱系的顶端，垂体癌(PC)的定义是非邻近的颅内脊髓或远处转移（non-contiguous craniospinal or distant metastasis.）。除了可疑转移灶在组织学上证实为垂体起源外，垂体癌(PC)是一种临床诊断，没有明确的组织病理学，在2017年世卫组织分类中仍是一个独特的类别(distinct category)。 流行病学 由于缺乏明确的诊断标准。尚不清楚难治性垂体瘤的患病率。一项研究将难治性的放射影像学和组织学合并评估，发现15% 为“2 b级”(侵袭性和增殖性)肿瘤患者，尽管这并不是一个连续的研究系列，很多病人由于数据不足被排除和选择其他的来平衡伴或不伴有持续性疾病的患者。2b级肿瘤的难治性也不是一成不变的。肿瘤复发和持续，通常是难治性垂体肿瘤的代表，更常见于年轻人而不是老年人。垂体腺瘤总体上在儿童中并不常见，但在儿童中更具有难治性，26%的泌乳素瘤表现出对多巴胺受体激动剂（DA）耐药。部分但并非所有的数据显示垂体瘤越大，复发和进展的风险越大。如表1所强调的，难治性垂体瘤或垂体癌（APT/PC）在某些肿瘤亚型中更有可能发展，即静止性促肾上腺激素垂体瘤、Crook细胞垂体瘤、多激素的Pit1阳性垂体瘤，(以前称为“静止性亚型3垂体瘤”)、稀疏颗粒型的生长激素垂体瘤和男性泌乳素大腺瘤。 表1. 倾向于很大可能进展成难治性垂体瘤/垂体癌的亚型 垂体癌（PC）是罕见的，仅占垂体肿瘤的0.1-0.2%。垂体癌的发病率为每百万人每年4例(4/1,000,000 person-years)。然而，这些数据可能被低估了，因为高达75%的历史上的垂体癌的诊断是在尸检中做出的。垂体癌通常出现在40 - 60岁，平均诊断年龄44岁，但罕见的儿科病例已有报道。临床静止性、激素染色肿瘤仅占所有垂体肿瘤的7%，而由这些肿瘤演变而来的功能性肿瘤占难治性垂体瘤或垂体癌（APT/PC）的25%。最常见的垂体癌（PC）亚型是促肾上腺皮质激素肿瘤和泌乳素肿瘤(13)。在Yoo等最近发表的72例垂体癌病例中，激素免疫组化阳性的类型中，ACTH占35%，PRL占24%，GH占14%，TSH占6%，FSH占7%，LH占4%，零细胞占15%。零细胞的垂体癌率低于其他报告的30%，这可能与历史上的研究中泌乳素免疫组化的可用性有限有。与纯垂体瘤研究系列相比，在垂体癌中，泌乳素和糖皮质激素来源的肿瘤被过度表达，而生长激素和零细胞肿瘤被忽视(underrepresented)。 最近，欧洲内分泌学会(European Society of Endocrinology ，ESE)对治疗难治性垂体瘤或垂体癌（APT/PC）患者的临床医生进行的一项调查，概述难治性垂体瘤或垂体癌（APT/PC）的总体流行病学。调查队列包括165例患者(40例垂体癌，125例难治性垂体瘤)，构成迄今最大的难治性垂体瘤或垂体癌（APT/PC）队列。难治性垂体瘤和垂体癌对比，在诊断年龄上类似(43岁对比45岁)，在主要细胞亚型中(促肾上腺皮质激素细胞的难治性垂体瘤和垂体癌对比为45% 对比 48%，泌乳素细胞的难治性垂体瘤和垂体癌对比为20% 对比38%)，和功能状态上(难治性垂体瘤和垂体癌临床功能对比为58% 对比 63%)，也相似；但最初为静止性和后来为功能性的肿瘤在垂体癌中比例过高(7%对比 20%)。难治性垂体瘤和垂体癌均显示出偏向男性(65% 对比63%)，与Yoo等一致，但与其他显示女性略微占优势或没有性别偏向的数据相冲突。 临床上相关的垂体肿瘤发生基因的种系的变异在多达20%的垂体瘤患者中发现，这些患者都是年轻人和/或有其他内分泌肿瘤的个人或家族病史。具体在难治性垂体瘤或垂体癌背景下的特定种系突变率尚未确定，但种系AIP基因和SDHx基因突变通常与更具难治性的肿瘤行为有关。已有报道垂体癌存在于有基因种系突变的患者中，包括SDHB、MSH2和MEN1。然而，与散发性垂体瘤住院患者相比，垂体癌在MEN1种系突变患者中并不常见。就我们所知,没有AIP-相关的家族孤立的垂体腺瘤综合征、由于CDKN1B突变出现的类型4多发性内分泌瘤综合征（multiple endocrine neoplasia syndrome type 4）、由于PRKAR1A突变出现的卡尼复合征（Carney’s complex，家族性库欣综合征）、由于GNAS基因镶嵌性（GNAS mosaicism）出现的McCune-Albright综合征、或者由于Xq26.3染色体微重复（microduplications）累及GPR101突变的X染色体连锁肢端肥大性巨人症(X-linked acrogigantism)的患者，出现垂体癌的报道。难治性垂体瘤或垂体癌在人泛素特异性肽酶8(USP8)中的普遍性尚不确定，该基因的体细胞突变与库欣病有关。早期数据显示，出现USP8突变的促肾上腺皮质激素细胞瘤较小，血浆ACTH水平较低，提示表型较温和。然而，后续数据显示，与野生型促肾上腺皮质激素细胞瘤相比，USP8突变的促肾上腺皮质激素细胞瘤患者术后尿游离皮质醇水平较高，这可能是这些患者长期预后较差的一个前兆（harbinger）。 临床表现 难治性垂体瘤或垂体癌几乎总属于垂大腺瘤(肿瘤最大直径≥1厘米),但是,相反,许多垂体大腺瘤，甚至巨泌乳素瘤(≥4厘米)接受标准治疗的效应良好,从不表现出难治性。微腺瘤进展(< 1厘米)的垂体癌是非常罕见的。从最初诊断为垂体肿瘤到出现难治性垂体瘤或垂体癌的时间是高度可变的。在难治性垂体瘤中，从诊断到出现很明显的难治性，或者需要数月到需要十年以上的时间来进展。难治性垂体瘤的过程可能被放射影像学和激素的静止期所打断。一项研究显示难治性垂体瘤更有可能发生在不完全手术切除后，优势比为6.3，但另一项研究显示难治性垂体瘤与主要手术结果之间没有关系。这些相互矛盾的结果在一定程度上反映区别残留肿瘤与正常组织的以及术后变化的困难。在垂体癌中，初步诊断（primary diagnosis）的平均潜伏期为6.5-9年，但是潜伏期范围可以从数月到35年。 垂体瘤的部分症状，如头痛、视野缺失，与难治性垂体瘤或垂体癌重叠，而难治性垂体瘤或垂体癌更有可能会出现颅内神经功能障碍、阻塞性脑积水。Nelson综合征是一种固有的难治性肿瘤，患者常表现出肿块占位效应，包括原发肿瘤生长引起的颅神经病变，以及前阿黑皮素元超量（proopiomelanocortin excess）引起的色素沉着；也可能发生远处转移。与垂体瘤一样，在难治性垂体瘤或垂体癌中，尿崩症是罕见的，应引起对非垂体性恶性肿瘤鞍区转移的怀疑。重要的鉴别诊断包括乳腺癌和肺癌，它们是最常见的原发性肿瘤，会转移到蝶鞍区。小细胞肺癌可同时产生异位ACTH综合征和蝶鞍转移，会被误诊为促肾上腺皮质激素垂体癌伴远处转移。垂体癌转移可能导致其他特异性部位的临床特征，如听力丧失、共济失调、运动软弱无力、背痛、颈部肿块和肝功能紊乱(liver function derangement)。 Yoo等发现8%的垂体癌患者会出现颅内脊髓和全身均有转移，58%有颅内脊髓转移，32%为全身性转移。这与Pernicone等早期报道的15例垂体癌病例形成对照，其中转移主要发生为全身性(47%)，相比之下，颅内脊髓转移占40%，颅内脊髓和远处均有转移占13%。常见的转移部位包括大脑(43%)、脊髓(38%)、肝脏(14%)、颈部淋巴结(11%)和骨骼(10%)。在中枢神经系统内，转移通常累及皮层、小脑和桥小脑角。可能发生硬脑膜转移，可误诊为脑膜瘤。罕见的转移部位包括眼眶、淋巴内囊、口咽部、心脏、胰腺、肾脏、皮肤、卵巢、子宫肌层和盆腔淋巴结。 垂体癌亚型可能影响转移的模式。泌乳素垂体癌与促肾上腺皮质激素垂体癌相比，全身性转移较为常见(71%对比57%)，垂体肿瘤诊断到诊断垂体癌的时间较短(4.7年对比9.5年)。在出现远处转移的患者中，最常见的部位是泌乳素垂体癌中的骨转移和促肾上腺皮质激素垂体癌中的肝脏转移。 |
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