《Journal of Neurosurgery》杂志 2020年4月24日在线发表美国田纳西州的St. Jude Children's Research Hospital的Helis CA , Hughes RT , Munley MT 等 撰写的《第三次伽玛刀放射外科治疗三叉神经痛的结果。Results of a third Gamma Knife radiosurgery for trigeminal neuralgia.》（doi: 10.3171/2020.2.JNS192876. ）。
【目的】伽玛刀放射外科治疗(GKRS)是一种常用的治疗难治性三叉神经痛(TN)的方法。在进一步的疼痛复发的情况下，进行第三次GKRS治疗的结果还没有得到很好地描述。在这项研究中，作者报道迄今为止使用第三次GKRS治疗三叉神经痛的最大研究系列的患者。【方法】回顾性研究医院的电子病历和GKRS治疗数据库，以确定2010年至2018年期间在作者所在医院接受第三次GKRS治疗的患者。电话访谈用于收集长期随访数据。疼痛结果采用Barrow神经科研究所(BNI)疼痛强度量表测量，IIIb级评分表示治疗成功。【结果】21例患者的22根神经有充分的随访以确定BNI疼痛评分的结果。22处中有18处成功地完成了第三次GKRS治疗，平均缓解疼痛时间为3.88年。第三次GKRS治疗后疼痛缓解的持久性与之前的第一次和第二次GKRS治疗的医院病史对照无显著性差异。10例出现新的或更严重的面部麻木，1例令人困扰（bothersome）。报告有4例除面部麻木外的毒副作用反应，包括1例角膜受伤（corneal abrasions）和可能的神经营养性角膜病变（neurotrophic keratopathy）。无患者出现麻性感觉缺失（anesthesia dolorosa）的报告。没有被确定的预测治疗成功或疼痛缓解的持久性的因素。在第三次GKRS治疗中，在近端放置靶点的患者，更常见出现非麻木性毒副作用（Nonnumbness toxicity）。【结论】第三次GKRS治疗是再次GKRS治疗后三叉神经痛复发的患者的有效治疗方法。第三次GKRS治疗的疼痛结果与第一次或第二次GKRS治疗的疼痛结果相似。在第三次GKRS治疗中在远端放置靶点的患者中，毒副作用是可以耐受的。三叉神经痛(TN)是一种罕见的面部疼痛综合征，其典型特征是三叉神经的一支或多支分布的剧烈疼痛。对于那些药物难以治疗的疼痛患者，伽玛刀放射外科治疗(GKRS)是被详细描述的无创性选择，具有极好的疼痛缓解率和最小的毒副作用。然而，治疗的持久性是有限的，疼痛经常复发。在这种情况下，可考虑重复进行GKRS治疗，其疗效相似，但毒副作用略有增加。对于多次复发的疼痛进行额外的GKRS治疗并没有得到很好的描述，目前的文献仅限于病例报告和一个单一的回顾性研究系列。在目前的回顾性综述中，我们的目的是报道有难治性三叉神经痛的单一的三叉神经至少接受了三次GKRS治疗的治疗结果。对单个医院的电子医疗记录系统(EMR)和GKRS数据库进行回顾性复习，以确定从2010年到2018年，因一根三叉神经至少接受过三次GKRS治疗的患者。23例患者的24处单侧三叉神经痛接受过三次GKRS治得到确定。从EMRs和GKRS数据库采集人群统计数据，过去的病史，治疗结果和毒副作用，以及剂量数据。症状符合Burchiel 1型疼痛的被称为“典型性疼痛（classic pain）”。所有其他患者被归类为非典型型疼痛（nonclassic pain）。根据Burchiel标准有三叉神经痛（TN）症状的患者按其症状被分为典型性疼痛和非典型性疼痛，电话访谈可用来收集长期随访数据。多次尝试联系所有患者，除非EMR将其列为“已故（deceased）”。如果无法通过其他方式获得，则使用自以前的数据库获取长期随访和剂量学数据。本研究获得医院伦理审查委员会的批准和对知情同意权的放弃。在手术当天，神经外科医生安装Leksell G型头架。对大脑进行高分辨率的非对比增强的MRI。然后使用(Elekta AB)Leksell Gamma-Plan治疗计划软件生成治疗计划。所有治疗均使用4毫米准直器单次照射。在研究早期，照射位置在神经近端，以使50%的等剂量线与桥脑表面相切。在后来的研究中，为了根据新的数据以减少毒副作用最初的照射靶点坐标被放置在距离桥脑表面20%等剂量线切线较远的位置。第二次GKRS治疗的医院惯例是将靶点放在与第一次的靶点相反的位置，以尽量减少重叠。在第三次GKRS治疗时，照射的位置会尽可能减少与先前照射位置的重叠，但这常常受到病人解剖学的限制。医院的做法，每一个后续的GKRS治疗一般比以前的GKRS剂量减少5Gy;例如，一位患者在第一次GKRS治疗时接受了85Gy，而在第二次GKRS接受了80Gy，在第三次GKRS治疗时则接受75Gy。从治疗计划系统采集处方剂量和桥脑表面、根进入区(REZ)和岩骨硬脑膜（petrous dura）的受照剂量剂量。解剖学标志的定义已经在其他地方描述过。在无法获得治疗计划的情况下，使用来自EMR和以前的数据库的可用数据。6例患者至少有一个难以得到的治疗方案。对于所有获得了治疗计划的患者，所有治疗计划使用MIM version 6.9.3 (MIM Software Inc.)生成复合计划。三叉神经、桥脑,根进入区（REZ）,岩骨的硬脑膜得到勾画,计算这些结构受照的整体最大剂量和容积剂量(图1)。如前所述，对所有使用GammaPlan治疗计划软件按当天磁共振成像进行治疗计划的患者的每次GKRS治疗过程中的50%等剂量线内的三叉神经累积剂量进行计算。患者被告知一旦疼痛消失，就开始逐步减少三叉神经痛的药物治疗。他们被安排在GKRS治疗后大约3-6个月进行首次随访，如果他们在第一次随访时疼痛得到控制，然后就根据需要纠正。不进行常规的治疗后神经影像学检查。在作者医院使用巴罗神经学研究所(BNI)的疼痛强度量表测量每根至少接受过三次GKRS治疗的神经的疼痛结果。和之前伽玛刀治疗三叉神经痛的多个系列报道相同，按BNI评分≤IIIb级，定义疼痛反应。患者从未达到BNI评分≤IIIb的疼痛反应被视为缓解时间为0。
患者基线特征列于表1。第三次GKRS治疗时的中位年龄为74.7岁。6例患者有多发性硬化(MS)病史，3例有双侧症状，1例有非典型性三叉神经痛（TN）症状。非典型性症状的患者接受了第三次GKRS治疗，前两次GKRS治疗反应良好，我们认为，由于医学上的合并症，患者接受更多的侵袭性干预的风险很高。表2总结了第三次GKRS治疗的结果。平均随访3.33年，22处神经有充分的随访数据来确定疼痛结过。在这些病例中，有18处神经在第三次GKRS治疗后通过BNI疼痛强度评分≦IIIB获得了疼痛缓解，这被认为是治疗反应。治疗后疼痛缓解的中位时间为1周(范围为0-4.5周)。第三次GKRS治疗后治疗失败的中位时间(BNI评分> IIIb)为3.88年(95% CI 0.82-未获得；图2)。1年、3年和5年的至少BNI评分为IIIb级的疼痛缓解有效率分别为62.7%、53.8%和40.3%。已知有一名患者在随访期间死亡;在死亡之前，该患者在第三次GKRS后经历了疼痛复发。当查看我们医院列第一次和第二次GKRS治疗作为历史对照，在第一次和第二次GKRS治疗之间疼痛缓解(即,BNI评分≦IIIb级)(HR 1.05, 95%可信区间0.77 - 1.43,p = 0.77),第一次和第三次GKRS 治疗致鞯(HR 1.10, 95%可信区间0.56 - 2.14,p = 0.79),的持久性没有显著差异。(图3)。3例患者在第3次GKRS治疗复发后接受第4次GKRS治疗。
表2总结了第三次GKRS治疗后的毒副作用。在无毒副作用报告的患者中，中位随访时间为1.97年(IQR 0.83-5.68年)。第三次GKRS治疗后，10例出现新的或更严重的面部麻木。注意到1例引起困扰性（bohersome)的面部麻木；该例患者桥脑的最大累积剂量大于第三个四分位数（the third quartile）(125.35 Gy)。无痛性感觉缺失的病例报告。
4例发生眼部并发症;3例眼部轻度干燥或受刺激（mild dry or irritated eye），1例角膜受伤（corneal abrasions），可能发生神经营养性角膜病变（possible neurotrophic keratopathy）。后一例患者在接受第二次GKRS治疗后，面部已经出现无困扰性（nonbothersome)麻木，但在第三次治疗后，情况进一步恶化。第一次、第二次和第三次GKRS治疗的剂量分别为90、80和80Gy。无法从旧的存储媒介中检索第一次GKRS计划。桥脑在第2、3次GKRS治疗时的最大剂量分别为66.5 Gy和50.4 Gy。有眼部并发症和累积剂量测量的两例患者的桥脑接受的剂量均高于中位数，其中1例高于第三个四分位数。所有接受第四次GKRS治疗的患者都出现了新的毒副作用。所有22处神经都有第三次GKRS治疗的剂量学数据。所有患者都使用MRI(19例)或CT与先前的MRI融合(3例)进行治疗定位。7例患者在第三次GKRS治疗时在近端放置靶点(50%的等剂量线与桥脑相切)，其余患者则在三叉神经远端放置靶点。第三次放射外科治疗的中位剂量为75Gy。第三次GKRS治疗的中位整体剂量为1.2 mJ。为14处神经生成复合计划。中位三叉神经最大放射外科剂量为222.4 Gy，中位桥脑最大放射外科剂量为93.1 Gy。详细的剂量学信息见表3。在整个治疗过程中，中位三叉神经体积相对于(在第一次GKRS之前)基线为0.6 (IQR 0.50-0.70)。
患者因素包括多发性硬化、高血压、糖尿病、吸烟状况或三叉神经痛（TN）家族史与第三次GKRS后缓解率或持久性无关。此外，第二次GKRS后的疼痛缓解或任何麻木与第三次GKRS治疗后疼痛缓解的速度或持久性无关。没有剂量学因素，包括第三次GKRS的整体剂量和累积整体剂量，可以预测治疗效果。在第三次GKRS治疗被确定后，没有因素可预测面部麻木。面部麻木以外的毒副作用与在第三次GKRS治疗中照射近端有关:与7例近端照射中的4例相比，15例远端照射的无麻木毒副作用(p = 0.005)。此外，唯一的出现困扰性麻木的患者在第三个GKRS治疗时接受的是近端放置靶点的照射。除了在近端放置靶点,在第三次GKRS治疗时,增加桥脑受照剂量(Gy)；在第三次GKRS治疗时缩短等中心点与桥脑表面的距离；在第三次GKRS治疗时，减少三叉神经受照体积；并增加对REZ（根进入区）的累积照射剂量；与第三次GKRS治疗后非麻木性（nonnumbness）毒副作用的风险增加有关(表4)。在第三次GKRS治疗时的整体记录和累计整体记录均不能预测非麻木性毒副作用。第3次GKRS时桥脑受照剂量与非麻木性毒副作用风险(OR 1.02, 95% CI 1.08-1.75, p = 0.04)之间的的关系如图4所示。
【讨论】 就像在疼痛复发或治疗失败的情况下重复GKRS治疗一样，GKRS治疗三叉神经痛已经得到很好地描述。然而，许多患者在再次GKRS后仍会出现疼痛复发，约50%的患者在再次GKRS后5年内疼痛复发。对于这部分患者的治疗选择常是有限的。在一个小的回顾性系列研究中报道过第三次GKRS治疗，也有其他的病例报道。在这里，我们报告再次治疗失败的患者接受第三次GKRS治疗的迄今为止最大的研究系列。我们的研究结果显示，第三次GKRS治疗通常是一种有效的治疗方法，22处神经中有18处获得了疼痛缓解。（BNI疼痛强度评分≦IIIb)。治疗效果也很持久，中位疼痛缓解时间为3.88年，5年精算疼痛缓解率为40.3%，与之前报道的结果相似。考虑到三叉神经痛的多次复发性和本系列中更有可能复发的多发性硬化症患者的比例大，这些结果是有希望的。与第一次或第二次GKRS治疗相比，第三次GKRS治疗在持久性方面没有统计学上的显著差异，而第一次或第二次GKRS治疗是由在我们医院接受治疗的大量历史患者组成的。这是令人鼓舞的，因为在需要第三次GKRS的患者组中，疼痛可能具有抵抗性。当为三叉神经痛（TN）提供第三次GKRS治疗时，主要考虑的是严重毒副作用的风险。在这个系列中，第三次GKRS治疗的耐受性一般很好，22例中有10例(45.5%)出现新的或恶化的面部麻木，这个比例与我们医院的再次GKRS治疗TN相似，但高于再次GKRS治疗的其他系列研究。在多次重复治疗的情况下，感觉功能障碍的发生率可能会稍高一些，所以这个发生率并不意外。在没有任何毒性的患者中，第三次GKRS治疗后的随访时间相对较长(中位数为1.97年)，这就不太可能随着随访时间的延长而出现进一步的毒副作用。此外，虽然本系列的毒性率很高，但与许多系列的经皮手术相比还是比较有利的，据报道，某些系列的感觉迟钝（dysesthesia)和角膜麻痛觉缺失（corneal anesthesia)均达到20%。对于那些接受多次消融治疗TN的患者，第三次GKRS治疗可能最终是那些不适合微血管减压术的患者毒副作用最小的选择。观察到有多种预测非麻木毒副作用的因素，包括在第三次GKRS治疗时桥脑受照剂量的增加，在第三次GKR治疗时从等中心点到桥脑表面的距离缩短，以及对REZ（根进入区）的累积剂量增加。这三个因素可能是相关的，并表明毒副作用是由三叉神经近端或维穿过桥脑的三叉神经纤受损伤所致。观察到1例出现困扰性麻木，但无痛性感觉缺失的病例报告。4例发生眼部并发症。4例中3例局限于轻度干眼症，但1例报告有严重的角膜受伤和可能的神经营养性角膜病变。由于无法获得最初的GKRS计划，无法获得该患者的累积剂量数据；然而，仅在第2和第3次GKRS治疗时向脑桥简单地增加最大剂量，就会使桥脑的最大剂量超过第3个四分位数(116.9 相比 115 Gy)。虽然与干眼的速度有关,我们的患者相对较高的年龄(平均年龄74.7岁)可能是一个混杂因素,有报道称超过50岁,干眼症的发病率会随着年龄的增加而增加。 4例眼部并发症中有2例患者在第三次GKRS治疗的时候年龄超过85岁。正如前面提到的,除了面部麻木外，毒副作用还与第三次GKRS时桥脑的受照剂量增加、第三次GKRS治疗时更近端的靶点摆放位置以及第三次GKRS治疗时REZ的累积剂量增加有关。增加毒副作用与近端靶点放置和增加REZ剂量，之前已经在最初的GKRS治疗中被报道过。此外,在第三次GKRS治疗后唯一有困扰性麻木的患者的靶点放置在更近的近端,以及桥脑的累积剂量在第三个四分位数以上。虽然这些数据是假设性产生的，需要在独立的数据集中进行验证，但对于第三次GKRS治疗，我们建议将靶点放置在远端的神经上，并尽可能减少桥脑的受照剂量。在这样实施的治疗下，治疗的耐受性很好，没有困扰性麻木或其他毒副作用的报告。除了面部麻木外，在第三次GKRS治疗的三叉神经体积较小的患者也存在毒副作用增加的风险。GKRS治疗三叉神经的灵长类动物研究表明剂量为80 Gy时有局灶性轴突神经变性，而剂量为100 Gy时，会出现神经坏死。本研究的极高的累积剂量可能导致至少有一些会有长期的轴突变性和坏死,导致神经体积的减少。在接受放射外科治疗时，功能性轴突的减少可能会增加出现新的或恶化的症状的风险，伴有进一步的轴突损失，这就解释了神经体积减少时毒副作用增加的原因。其他研究中类似的关系在未被发现，这些研究调查初始GKRS治疗三叉神经痛的的剂量-体积关系和结果；然而，在这些研究中所提供的剂量远远低于第三次GKRS治疗后所接受的累积剂量，而且可能还没有达到轴突损失所导致的毒副作用的临界阈值。在第三次GKRS治疗失败的情况下，我们在非常有限的情况下提供了第四次GKRS治疗；目前只有3例患者接受了第4次GKRS治疗。3例患者都有多发性硬化症或三叉神经痛（TN）家族史，因此认为不适合进行接受微血管减压术;他们也拒绝或不适合经皮消融性治疗。3例患者在最后一次随访时都有疼痛缓解，无严重毒副作用；但其中2例出现了新的或更严重的面部麻木，3例都出现了新的非麻木性毒副作用(2例出现眼睛干燥或受刺激，1例出现平衡失调)。虽然数据受到最小数量的很大限制，但我们相信对非常精选的患者可以考虑第四次GKRS治疗。本系列研究有几个局限性。虽然这是迄今为止关于这一主题的最大研究系列，但总的数量仍然很低，限制了检测亚组和预测因子差异的能力。研究的单一中心、回顾性的性质带有固有的选择偏倚，限制了研究的普遍性。电话访谈的使用也引入了访谈偏倚的可能性，尽管我们试图通过让一位不参与治疗计划的医生进行所有的访谈来限制这一点。GKRS治疗和电话访谈之间的长时间间隔也引入了回忆偏倚的可能性。最后，本研究的患者人群是异质性的，包括相当比例的多发性硬化症（MS）患者和非典型性疼痛患者，这进一步增加了归纳本研究结果的难度。【结论】对于药物难治性三叉神经痛，GKRS治疗是一种行之有效的治疗方式，如有需要，可常规重复GKRS治疗。然而，该治疗的主要限制是疼痛缓解的持久性不足，患者在重复GKRS后5年经常遇到疼痛复发。在这种情况下使用第三次GKRS治疗是有争议的。据我们所知，这是迄今为止第三次GKRS治疗三叉神经痛最大的研究系列。三叉神经痛的第三次GKRS治疗似乎是一种有效的治疗方法，尤其是考虑到三叉神经痛的多次复发性，其结果与最初和再次的GKRS治疗情况相似。在这一研究系列的毒副作用中，特别是明显角膜毒性的高比率，是令人关注的。然而，在取远处靶点照射的患者中没有发现严重的毒副作用。对精心挑选的部分患者，第三次GKRS治疗是一种合理的治疗选择，在取远端沿神经放置靶点照射时，以尽量减少脑干的受照剂量，其疗效与最初的GKRS治疗相似，并有可接受的毒副作用。
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