化疗联合免疫：从机制解析到临床策略丨WCLC 2019

专家共话化疗联合免疫治疗机制及临床获益。

9月7-10日，第20届世界肺癌大会（WCLC）在西班牙巴塞罗那召开。当地时间8日上午，大会进行了关于化疗联合免疫治疗的专题系列报告，数位专家从化疗联合免疫的临床获益出发，深入解析其中的细胞及分子机制，再回归临床，提出未来更精准的治疗策略的探索，可谓精彩纷呈。

 

从临床角度看

化疗仅对免疫治疗起到累加效应

首先，比利时KU Leuven大学医学院的Johan Vansteenkiste教授发表了题为：“从临床角度看化疗仅对免疫治疗起到累加效应（Chemotherapy is strictly additive to immunotherapy：View from a clinical perspective）”的报告。Vansteenkiste教授分别从不良反应的叠加和临床研究设计的角度阐述了自己的见解。

 

▍从不良反应的角度看：联合治疗后仅是累加效应

化疗或免疫治疗的典型和常见不良事件（AE）之间没有太多重叠。化疗主要是骨髓抑制、恶心呕吐、黏膜炎、脱发和神经病变。而免疫检查点抑制剂的耐受性良好，大多数患者没有或仅有轻度AE，主要发生在皮肤、内分泌器官、肝、肺或肾脏中的免疫相关的AE。因此，可以对随机临床研究中化疗+免疫检查点抑制剂（化疗+ ICI）和化疗+安慰剂（化疗+ PL）组中总体不良事件进行比较。

 

在KEYNOTE-189研究中，在化疗+ ICI和化疗+ PL患者中分别有67.2％和65.8％存在3~5级AE。独立评定的3~5级免疫相关性AE（irAE），化疗+ICI为8.9％，化疗+PL为4.5％。导致停药的AE分别为13.8％和7.9％。因此，可以认为irAE是整体AE曲线的叠加部分。该结论同样能在IMpower-133研究中得到验证。

 

▍临床研究设计：给药方案需更精细

 

为了提高免疫检查点抑制剂单药治疗的有效率，目前开发了多种免疫联合化疗的临床研究，在治疗的反应率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）都能观察到临床获益。但是，没有随机数据比较同步或序贯方案给予免疫治疗和化疗的不同疗效。

因此，Vansteenkiste教授提出，未来的临床研究应该采取如下设计：一组在所有PD-L1表达肿瘤中同时使用化疗+免疫；一组在PD-L1≥50％肿瘤中序贯使用免疫+化疗；一组在PD-L1<50％肿瘤中化疗后序贯给予免疫治疗。并且在ITT人群分析中，主要终点优选应为PFS2。这样的研究设计结果可能会对未来的治疗有更加科学的指导意义。

 

化疗增强免疫治疗疗效 

随后，多伦多大学的Natasha B. Leighl教授给出了“化疗增强免疫治疗疗效（Chemotherapy Enhances the Efficacy of Immunotherapy）”的报告。目前，PD-1单抗联合化疗已成为晚期NSCLC患者的一线治疗标准，多项临床研究表明联合治疗与单独化疗相比预后均有获益。但是化疗增强免疫疗效的机制尚不清楚，更精细的治疗方案也需要深入探讨。

 

▍化疗增强免疫治疗疗效的机制

 

一些临床前研究表明，在免疫治疗中加入化疗是有累加效应的。化疗可以破坏免疫抑制性细胞的活性，如调节性T细胞（Treg），髓样抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。不仅如此，化疗还可以通过诱导肿瘤细胞凋亡、MHC 1类分子表达的上调和树突状细胞成熟来促进免疫应答。 

 

▍联合治疗的选择人群

 

对于可以接受免疫单药治疗的人群（PD-L1 TPS≥50％），一线治疗中的一个关键问题是化疗的加入是否能有临床获益。KEYNOTE-024研究中该人群有效率达45%，生存时间也有明显获益。另外，KEYNOTE-189和407研究中化疗联合帕博利珠单抗的PD-L1 TPS≥50％的亚组中ORR分别达到60％和63％。

Leighl教授提到，尽管确实有部分人群能从免疫联合化疗中获益，但目前尚不清楚如何选择合适的患者。目前有临床研究正着手于这个问题，比如INSIGNA研究（NCT03793179）。

在该项研究中，晚期非鳞且PD-L1 TPS≥1％的NSCLC患者将被随机分配接受（1）帕博利珠单抗单药序贯接受培美曲塞+铂类治疗; （2）帕博利珠单抗单药治疗进展后，使用帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类治疗; （3）帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类，随后使用帕博利珠单抗+培美曲塞维持。希望这项研究能够为如何最好地选择不同治疗策略的合适患者提供答案。

化疗直接靶向免疫系统来增强免疫治疗疗效

第三位讲者是来自新加坡国家癌症中心的Daniel SW Tan教授，他带来的是“化疗直接靶向免疫系统来增强免疫治疗疗效（Chemotherapy directly targets the immune system to improve efficacy）”的主题报告。

 

尽管多项III期临床试验支持在一线治疗中使用化疗联合免疫检查点抑制剂，然而，对其中协同作用的机制却知之甚少。Tan教授重点谈到化疗对免疫系统的影响，包括对肿瘤抗原识别、循环免疫细胞和/或细胞因子的影响，以及对肿瘤微环境中免疫细胞的作用。

 

Tan教授认为，化疗可以视作一种“疫苗”，暴露钙网蛋白，作用于肿瘤细胞，通过自噬释放ATP，引起HNGB-1的升高，通过这一过程，使得机体的免疫系统能够及时发现“将死”的肿瘤细胞，产生免疫原性的细胞杀伤。值得注意的是，cGAS-STING通路在这一过程中起到关键作用。

 

另外，化疗对免疫系统的影响也受诸多因素的影响。不同种甚至不同剂量的化疗有不同的作用，蒽环类、环磷酰胺等可以招募肿瘤特异性Th1细胞以及产生细胞毒性T细胞反应。从肿瘤自身出发，驱动基因突变和野生型肿瘤、TMB高和低的肿瘤可能都有不同的效应。而从患者的角度，使用激素的免疫缺陷状态、“免疫沙漠型”TME都有不同的机制。值得进一步深入研究。

 

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：医学界WCLC报道组（Mark）