心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）被称为人类健康的“头号杀手”，主要包括一系列涉及血管和心脏的病变。冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease, CHD）是其中最常见的疾病，动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）是其主要病理变化，物质代谢异常和免疫炎症反应是AS发生发展的根本原因。 CVD的传统危险因素包括肥胖、2型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）、高脂血症和非酒精性脂肪肝病等。 传统中医理论将CHD归为“胸痹”“心痛”范畴，汉代张仲景在其所著的《伤寒杂病论》中提出胸痹的病机为“阳微阴弦”，认为胸痹的发生是虚实夹杂的结果。治疗上以温阳散结为主，以瓜蒌薤白剂为代表方药。当代中医临床诊疗模式中，最为普遍应用的是西医辨病与中医辨证论治相结合的现代病证结合模式，同时也是中西医结合的重要成果，顺应了现代中医临床实际需求[1]。现代中医药理论在CHD发病机理和治疗方法上不断创新发展。以陈可冀院士为首的中医或中西医结合专家根据传统中医关于血瘀治病特点和冠心病的病理生理改变，倡导活血化瘀为主治疗冠心病。陈可冀院士团队不断发展血瘀证及活血化瘀理论，提出了血瘀证诊断[2, 3]，在防治冠心病和动脉粥样硬化新药研制开发等方面取得突出成果。 肠道菌群和宿主的相互关系研究日益深入，越来越多的研究开始关注肠道菌群对人类健康和疾病的影响[4－7]。肠道菌群指存在于人肠道中超过1014万个微生物的总称，其中大部分种类微生物的确切生理功能尚未研究清楚。肠道菌群主要由细菌组成，也包括病毒、真菌、古菌等 。肠道菌群有超过1000个种类，而超过90％以上属于三个肠道菌门，包括厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、梭菌门（Actinobacteria）。另外，肠道菌群结构、功能基因和代谢活性的差异可能影响相关代谢性疾病的发生发展，涵盖了CHD及其危险因素[8－13]。 肠道菌群与宿主共生，即可看作一个整体，又是两个相对独立的个体。从整体角度出发，肠道菌群与人类共生可视作人体特殊的“器官”。肠道菌群从宿主肠道中获得营养和能量，与此同时协助宿主消化吸收营养物质并且调节和平衡宿主的免疫和代谢功能。无论是饮食的消化吸收还是药物的分解代谢，肠道菌群均参与其中发挥重要作用[14]。但是，当人体内菌群失调(dysbiosis)时，无论是肠道内的菌群还是人体其他部位的菌群（如斑块内部、口腔、肺部）均可作为抗原刺激宿主免疫系统引起炎症反应加重CVD。研究发现CVD患者肠道菌群与健康人比较乳杆菌丰度显著增加，而拟杆菌门丰度显著降低[15]。颈动脉AS患者与健康人相比，肠道微生物中Collinsella菌属丰度增加,而健康人肠道中Roseburia和Eubacterium丰度较高[16]。临床研究方面,一项meta分析纳入了15项临床研究共计17330位患者，证实牙周炎与AS具有相关性[17]。另一项meta分析纳入了17项病例对照研究包括3456位心梗患者和3875位非心梗对照显示心梗患者的牙周炎和口腔卫生比非心梗患者差，与心梗的发生具有显著的相关性[18]。某些微生物如牙龈卟啉单胞菌[19, 20]、幽门螺杆菌[21, 22]和肺炎衣原体[23, 24]可刺激内源性免疫反应，加重AS和斑块破裂的风险。同时，存在菌群内部的病原体相关分子（pathogen－associated molecular, PAMPs）可被机体免疫体统识别并激活多条炎症通路引起炎症反应[25－27]。另外，研究证实肠道菌群及其代谢物氧化三甲胺（trimethylamine－N－oxide, TMAO），胆汁酸（bile acids, BAs）和短链脂肪酸（short chain fatty acids, SCFAs）与代谢障碍性疾病如CVD、AS、肥胖和T2D的发生发展具有相关性[28－30]。斑块部位致病菌的发现证实菌群菌群失调（dysbiosis）可引起机会致病菌或其他细胞组分进入宿主体内，血管壁的细菌和人体其他部位细菌感染均可影响AS的发展。另外， 肠道菌群失调可引起宿主脂质代谢异常和脂质沉积，引起炎症反应。而肠道菌群参与机体营养物质代谢产生的肠道菌群代谢物如SCFAs,BAs,TMAO等也可引起免疫和代谢失调，进而引发AS和CHD[31, 32]。 陈可冀院士团队在长期临床基础上提出“瘀毒理论”，认为急性心血管事件的发生是“瘀毒”共同作用的结果。陈可冀院士继而提出了活血解毒干预方法，对提高中医药及中西医结合防治心血管血栓性疾病的疗效具有重大意义[33]。“毒”的概念引入具有中医学药学和现代科学双重内涵。在中医药学中，毒的概念包括以下几点：1.药物或药物的偏性、毒性或峻烈之性；2.病症的名称，如丹毒等；3.治病因素或病理产物，代表病因与病理产物相结合。在这个概念中，毒可分为外毒和内毒。从现代医学的角度来说，多数学者认为各种致病微生物归为中医“外毒”的范畴，而体内微生物毒、炎性因子、血管活性物质过度释放归为中医“内毒”范畴。肠道菌群及人体内其他部位的菌群失调可视为中医“外毒”的范畴，而因菌群失调导致的脂代谢及代谢产物异常和促炎因子释放增加可视为“内毒”的范畴。从治疗角度来讲，中医理论认为“过与不及皆为病”，强调机体特定状态下的“动态平衡”。中药具有双向调节作用，其药效发挥的途径和机理的探讨一直是热点和难点。部分中药中的成分口服生物利用率很低，但仍可发挥其药效。越来越多的研究表明肠道菌群在中药进入人体后产生了内化代谢，在中药药效发挥方面起到重要作用。目前研究已证实中药可调节肠道菌群结构及肠道微生态环境来起到防治CVD的效果[34]。我们前期临床研究发现，在CHD二级预防基础上加用活血解毒类复方清心解瘀方（黄芪、丹参、川芎、黄连、藿香）治疗CHD稳定期患者可降低急性心血管事件的发生率[35, 36]。另外，多项实验研究发现兼具活血解毒作用的虎杖有效成分白藜芦醇[37－41]和黄连及其有效成分黄连素[41－43]，以及清热解毒药金银花[44]均被证实可通过调节肠道菌群来防治AS及其危险因素。 肠道菌群失调在CHD的发生发展中具有不可忽视的作用，无论是导致的代谢异常还是炎症反应均可影响CHD的发生发展。从中医药理论角度探讨肠道菌群的失调可视作外毒与内毒共同作用，其作为“毒邪”理论的一个组成部分丰富了瘀毒理论的科学内涵。在治疗方面，一些活血解毒类中药（黄连、虎杖、金银花等）已被证实可调节肠道菌群结构，恢复肠道微环境稳态从而改善血脂水平和机体炎症反应。对肠道菌群及其代谢物的进一步研究有益于我们深化瘀毒理论的内涵，更好的指导临床实践发挥中西医结合优势从而提高疗效。 |
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