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《Journal of Clinical Neuroscience》杂志2018年7月18日在线发表Kailaya-Vasan A, Samuthrat T, Walsh DC.撰写的综述《严重的放射副反应使放射外科治疗脑动静脉畸形复杂化，以及早期手术治疗的潜在益处Severe adverse radiation effects complicating radiosurgical treatment of brain arteriovenous malformations and the potential benefit of early surgical treatment》。（DOI:10.1016/j.jocn.2018.06.027） 立体定向放射外科治疗（SRS）脑动静脉畸形（AVM）会出现复杂的严重放射副反应（ARE）。对治疗后遗症的处理是多种多样的，而且往往无效。作者介绍用SRS治疗3例脑AVM后出现复杂严重的放射副反应。对3例患者使用目前被认为的标准治疗——皮质类固醇激素——都未能见效。事实上，1例患者因长期使用的副作用而死亡。2例成功经外科手术切除坏死病灶，临床症状立即改善。考虑到本文所描述的经验并回顾迄今为止发表的文献，作者建议应该尽早考虑对放射副反应的手术治疗，类固醇治疗不能形成早期改善。 案例1 一例16岁的女孩因左侧丘脑后部（Spetzler-Martin3级）AVM出血，用Leksell伽玛刀14毫米准直器，两个靶点，周边剂量25 Gy。1999年行血管造影复查显示动静脉短路AVM残留。残留的动静脉畸形使用Leksell伽玛刀8毫米和4毫米准直器，6个靶点，边缘剂量22.5 Gy。2002年行血管造影显示AVM闭塞。在她第二次放射外科治疗后11年，患者在2010年7月再次就诊，出现言语中断不利，和视觉模糊。患者因出现全身强直阵挛发作（generalized tonic-clonic seizure），开始使用二线抗癫痫药物（second anti-epileptic agent）。 CT和MRI影像均显示在三角区附近的脑白质有1.5厘米的出血区域，周围有明显的脑水肿和1.7 cm的囊性病变。经导管血管造影显示未见任何残留病灶。检查完成后排除因血管炎和血栓形成等造成出血的原因，她被发现患有轻度高血压，但没有发现潜在的病因。开始使用皮质类固醇激素治疗。 几个星期后，患者在原来治疗过的畸形血管巢部位重又新出现一系列小体积出血灶。每次出血都会出现短暂的语言中断，即便有所恢复，但表达能力减退逐渐加重至出现言语障碍。脑水被局限于出血周围的脑白质，每次临床发病都会加重病情。影像上显示的异常区域与以前治疗过的AVM的位置有关，但病灶的形态有很大的不同（图1 A和B）。在神经肿瘤学的背景下组织讨论该病例，决定对异常病灶通过图像引导下开颅手术，从颞顶侧面，经脑沟入路(transsulcal approach),打开侧脑室三角区（the ventricular atrium）后，发现由丘脑枕（pulvinar）长出的一个黄色的外部生长的肿块（exophytic mass）。无血管,质柔软，略微颗粒状。病变在没有侵入正常丘脑的情况下被剥除(debulked)。对病变组织的病理检查揭示放射导致血管的变化，包括血管纤维化（vessel fibrosis）、营养不良钙化（dystrophic calcification）、纤维素样坏死（fibrinoid necrosis）和细胞异型性（cytologic atypia）（图2）。 手术后的结果很好，患者康复良好，大脑半球脑水肿迅速消退（involution）（图1 C和D）。癫痫发作控制显著改善，没有进一步的出血或言语不利。 2015年，患者因（远离（remote from）她原来AVM的位置的）小体积的左颞叶出血灶再次入院院。她当时刚被诊断患有高血压，但那时未按医嘱药物治疗（non-compliant with medication）。这一次，没有明显的脑白质水肿。重新建议患者抗高血压治疗，也未见进一步的神经系统症状发作。 案例2 2002年，一例16岁男孩被诊断癫痫发作。影像显示右额叶（Spetzler-Martin 3级）AVM。他接受Leksell伽玛刀放射外科治疗。使用（8毫米和4毫米准直器）11个靶点，边缘受照20 Gy。在2007年，使用( Irvine 的 Covidien收购的ev3公司生产的）Onyx胶，即：溶解于（soluted in ）二甲基亚砜溶剂（）Dimethyl-Sulfoxide, DMSO)的次乙烯醇异分子聚合物(Ethylene-vinyl Alcohol Copolymer, EVOH)，栓塞残留的AVM。 栓塞治疗之后，服用卡马西平（carbamazepine ） 和拉莫三嗪（ lamotrigine），他的癫痫发作得到很好的控制。 他只是被光晕（auras）困扰 ，但没有复杂部分性癫痫或癫痫大发作。血管造影证实AVM已经闭塞。 在他血管内栓塞治疗后7年和放射外科治疗后14年，他出现越来越频繁的癫痫部分发作，主要影响他的左臂，两分钟后自行缓解。三个月过后,经常继发癫痫全身大发作。他因癫痫持续状态入院。随后的影像显示在之前的治疗的AVM区域显示出血，与周围的血管性水肿。使用二线抗癫痫药物。经导管血管造影未见任何残留的动静脉分流。 在癫痫发作后接下来的几个月里，头痛的发展逐渐加重使人丧失能力，左侧肢体略微轻偏瘫逐渐加重。癫痫发作日益难以控制。且无法减少或撤除类固醇激素治疗。事实上,尽管进行了类固醇激素治疗，复查磁共振成像显示逐渐恶化加重的右侧半球脑水肿（图3 A和B）。推荐对残留坏死组织进行外科切除。 手术后几周内出现了戏剧性的临床改善。手术后影像显示灶周脑水肿的程度显著改善（图3 C-F）。在一个月的时间里逐渐停止类固醇激素治疗。癫痫减少到隔天才会出现光晕，只有当病人推迟服用抗癫痫药时才会出现全身强直痉挛发作。由于癫痫控制良好，他从服用三种抗癫痫药物，停掉一种，改服两种抗癫痫药物，且被认为是安全的。 案例3 这名患者在45岁时出现世界神经外科联盟（WFNS）评分I级的蛛网膜下腔出血。影像显示出血继发于与大型AVM（Spetzler-Martin 6级）伴发的动脉瘤的破裂。动脉瘤被根据病灶情况第一时间紧急用弹簧圈栓塞治疗。在2010年AVM随后在另一个中心接受治疗Leksell伽玛刀，应用体积分割放射外科治疗，先用边缘剂量18Gy治疗10.9cc病灶体积，再用边缘剂量18Gy治疗8.8cc病灶体积。患者在治疗后出现严重的病灶周围脑水肿，她开始接受类固醇激素治疗。她持续使用两年的类固醇激素治疗，但是间断地遵从医嘱（intermittently compliant）。 2012年，她因出现急性意识不清(acute confusion)和发烧来到一个偏远的急诊室就诊。影像检查未发现任何出血。她经验性地接受了抗生素治疗和抗病毒治疗。接诊团队不知道她接受过类固醇治疗，她也没有携带上述治疗相关的病史。磁共振扫描显示迄今一直存在的细胞毒性水肿，而无近期出血证象。在入院期间，她出现心脏骤停，无脉电活动（PEA）。大约18分钟后恢复循环，但脑干反射消失。有证据表明心脏骤停造成缺氧缺血性脑损害（在海马体和皮质脊髓束呈高信号)。腰椎穿刺显示脑脊液中1450个红细胞和蛋白质超过1 g。她的发热疾病可能是由于长期的类固醇治疗和随后的急性戒断导致肾上腺抑制所引起。 SRS是既定的脑动静脉畸形AVMs的治疗方法，通常被推荐作为单一的干预措施闭塞位于大脑深部和与脑重要功能区相连接的小型AVMs病灶。很少的大体积AVMs可以被SRS单独完全治疗，但可以和显微外科切除术或栓塞治疗结合形成多模式的联合治疗的一个组成部分。SRS会引起靶区动脉发生动脉硬化改变 最终导致畸形血管狭窄和闭塞。因此SRS被用来消除出血的风险，或，有时能有助于减少切除病灶的手术中的出血，缩短手术时间和住院时间。 与立体定向放射外科治疗AVM相关的并发症，包括放射性坏死，放射性改变（RIC）和迟发放射副反应（ARE）。放射性坏死，大多出现在放射外科治疗后的3年内， 在影像上表现为低密度的区域被增强的环包绕，而且有报道治疗后5年会依然存在。据报道，在所有放射外科治疗的AVM患者中，放射性坏死的发生率为5.0%-7.4%。包括组织病理学分析在内的研究表明，放射性坏死主要影响脑白质引起纤维沉积（fibroid deposition），钙化（calcification），毛细血管萎缩（capillary collapse）和血管内皮增厚（endothelial thickening），以及血管性透明质化（vascular hyalinization）。 另一方面，典型的放射性改变（RICs）是指放射外科治疗1-2年内T2信号增高，其病理生理学的假设机制是由于神经胶质细胞受辐射破坏，内皮细胞损伤引起血脑屏障被破坏，自由基过度产生，出现自身免疫反应一样的变化。根据严重程度，放射性改变进一步分为三个等级。I级放射性改变，以发生轻微的影像像改变，AVM周围T2信号增加的范围不超过10毫米，且无占位效应为特点。II级放射性改变，其特点为中等程度影像改变，T2信号增高的改变的范围超过或等于10毫米，可能会造成占位效应，导致脑沟回消失，和邻近的脑室受压。III级放射性改变的特点是严重的影像改变导致颅内中线移位。 迟发放射副反应（ARE）是指在放射外科治疗后的5年或以上的时间里，病灶周围出现脑水肿或形成囊变。估计发病率为2%-6%，视放射外科治疗后随访时间的长短而变化。 在文献中因为这些术语有时会被变化且不同地使用，一个标准化的命名法有助于更明确地记录放射外科治疗后的并发症，从而可以具体化地治疗每个不同临床特点的患者。 病例3的报道中表明病人容易受到长时间治疗脑水肿的直接影响。 放射性损伤通常与治疗的体积、辐射剂量、治疗的分割次数、以及分割间隔的长短等因素有关。单疗程剂量放射外科治疗体积量效应影响放射相关损害的发病率。已经证明受照超过10或12 Gy的体积可能有助于放射外科治疗后的放射性改变（RIC）的风险预测。这样的剂量可能会导致随后更明显的放射性改变。Starke等的研究中发现，治疗的边缘剂量要高于24 Gy有最大的发生放射性改变的风险（增大1.5倍），以及进展出现症状性和持久性放射性改变的可能性更高。 虽然放射性损伤并发症得到了很好的认识，但在治疗出现放射性损伤的患者方面尚未形成共识。药物治疗放射性坏死的方案包括：皮质类固醇激素，贝伐单抗，抗凝血剂和口服维生素E治疗。在SRS治疗肿瘤的报道中，对出现症状的病灶可以手术，且药物治疗未能取得令人满意的结果的患者可以通过外科手术切除坏死的病灶。在作者报道的案例中，随着病灶切除出现迅速而戏剧性的效果，从而让作者认为，治疗的AVM残留组织表明，治疗中的人为因素导致动静脉畸形残留组织周围的组织受刺激发生炎症性反应。目前尚未搞清为什么炎症性反应会在放射外科治疗后许多年后才会被引起，但手术切除的效果无可置疑。 皮质类固醇通常用于治疗出现症状的放射性坏死的患者。糖皮质激素抑制产生和释放辐射引起的促炎性细胞因子，导致向下调节与细胞因子相关的通透性增加，从而减少脑水肿的程度。尽管有转好的趋势，但长期使用皮质类固醇激素治疗有很大的风险。因为皮质类固醇激素对全身存在有害的系统性影响，如类固醇肌病（steroid myopathy），骨质疏松（osteopenia），糖耐量减退（glucos intolerance），精神障碍（psychiatric disturbances），免疫抑制（immunosuppression）以及库欣综合征。在提供的第二个案例中，皮质类固醇激素治疗只提供中度程度的症状改善，且被认为是剂量依赖的，并且没有提供关于戒断的长期决议，因此阻碍调整具体剂量避免副作用（thus precluding titration against side effects）。 贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）的单克隆抗体，也是一种被用于治疗放射治疗后脑水肿并发症的化疗药物。因为放射性坏死中血管内皮生长因子VEGF会导致血管通透性增加和血脑屏障破坏，贝伐单抗的应用中已将其作为为治疗药物。一个随机双盲安慰剂对照试验中发现贝伐单抗对治疗有症状的放射性坏死的患者是有效的。尽管如此，一些研究也已发现效果是暂时性的，会有神经影像和临床表现的短暂改善，但随后放射性坏死继续加重。也有关于贝伐单抗药物副作用的担忧，如脑内出血和血栓栓塞。 受辐射治疗的病变表现出细胞毒性水肿，会出现异常的血管结构，血栓形成，纤维渗出，毛细血管扩张，血管扩张和扭曲，在组织学上内皮细胞增厚和扩大，一些研究假设这些因素导致的血脑屏障破坏，可以通过抗凝血剂的治疗来消除。肝素和华法林是两种主要的抗血栓药，能抑制细胞因子释放和血小板聚集，并防止凝固。尽管使用此类疗法有希望会有所好转，但并没有进行过大规模的研究来证明抗血栓性药物确实有效。 其他建议的治疗方案如高压氧氧治疗，预防性口服维生素E治疗，以及激光间质热疗（laser interstitial thermal therapy）仍在研究中。在许多情况下，高压氧气治疗被用于治疗放射性坏死，其基本原理是将病人置于百分百的氧气舱状态，内含2.5倍大气压下的氧气，以恢复受损的脑供血和促进血管生成。口服维生素和己痛可可碱（pentoxifylline）的联合治疗，因为有能力清除自由基，以及保护细胞膜避免脂质过氧化，作为预防措施和治疗放射性坏死都显示出肯定的作用。Williamson等也描述放射外科治疗后服用维生素E和己酮可可碱能减轻脑水肿。除了维生素E疗法，激光间质热疗的效果仍处于临床II期的研究调查中。在肿瘤治疗中假设激光辅助切除可以产生一个无VEGF的区域，这有助于坏死区域的吸收，而不是激发放射性坏死后遗症。 有几个小组已经发表手术治疗放射外科治疗AVM后出现放射副反应的经验（表1）。作者报道的案例为这一集体经验做出了贡献，总共记录到23例的病案。一些研究认为颞叶放射性坏死的手术切除是鼻咽肿瘤治疗后的规范标准标准治疗。手术切除坏死组织的益处在于能迅速降低高颅压，占位效应和脑水肿，并确定病理诊断。长期的类固醇激素治疗的并发症都有很好的记录。病人接受了高剂量的全身皮质类固醇激素治疗，如泼尼松龙prednisolone超过20-30毫克，超过3周，以及那些显示库欣样特征Cushingoid的患者更倾向于会出现下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的抑制[55]。此外，在提交的案例中，类固醇疗法即便相对无效，但临床医生仍会坚持不懈，期待最终会有所缓解。 外科手术切除放射外科治疗AVM后的残留组织，能够有效迅速缓解细胞毒性水肿。作者建议考虑在早期治疗这种罕见的并发症而不是依赖于长期的皮质类固醇激素治疗。 |
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