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生病是人生之路必经的关卡，但有一种病，它与病毒无关，它与生俱来，每个人生下来就会携带，它就是“癌细胞”。 近年来，中国的癌症数据呈上升趋势，全球每5个被确诊出癌症的肿瘤患者，就有1个是中国人；而在中国，癌症的死亡率居于高位，每5个死亡人群中，就有1名是因癌症病逝。而且治疗癌症的花费非常高，与常见疾病相比，高出5倍之多！ 根据2019年国家癌症中心发布的全国癌症统计数据报告，近10多年来，我国的恶性肿瘤发病率每年保持约3.9％的增幅。 大部分癌症，都有一个共同特点，就是早期难以诊断，因为癌症早期症状不明显，甚至是患者会毫无异常。再加上对普通家庭而言，定期体检需要花费金钱，而出现小问题后，又为了省钱，选择自己购买药物治，这都给癌症早期发现增加了难度。 所以，临床上有很多癌症患者，都是“诊断即晚期”的局面。 但目前癌症治疗的“三大马车”，手术、化疗、放疗对于治疗效果并非十分明显。这也为何病人与家属知道确诊癌症晚期后面如土色，如同被判”死刑“。 随着这几年，肿瘤免疫治疗的研究深入兴起，肿瘤免疫细胞疗法正处火热，尤其是PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂。当然，还有溶瘤病毒T-VEC、免疫细胞治疗CAR-T、个性化肿瘤疫苗等。 不过，不管是什么类型的免疫治疗，最终发挥抗癌作用的还是病人身体内的抗癌斗士：各种各样的免疫细胞——抗癌的免疫细胞中，最重要的主要是如下几大类：T细胞、B细胞、NK细胞以及巨噬细胞。 T细胞是抗癌能力最强的一类免疫细胞，PD-1抗体、PD-L1抗体就是主要通过激活T细胞的功能来抗癌。 B细胞主要是通过产生抗体来抗癌，正是由于有B细胞的存在，人类才得以生产出各种各样的单抗，PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体以及利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗等各种抗癌药归根结底都是B细胞生产出来的，人类只是模仿、学习和改良了一下生产工艺而已。 NK细胞和巨噬细胞，主要是直接把癌细胞吞噬掉来抗癌，当然这些细胞的吞噬能力和鉴别到底哪些细胞是癌细胞、哪些细胞不是癌细胞的能力，相对而言是偏弱的。 因此，一直以来，肿瘤免疫学家关注的重点都是T细胞和B细胞，千方百计生产药品来激活T细胞，或者学习B细胞研发抗体，或者直接利用转基因的手段改造T细胞（也就是CAR-T）…… 不过，也有一些科学家另辟蹊径，在NK细胞上动心思的，比如有医学家尝试利用志愿者捐赠的NK细胞来抗癌，有的科学家尝试利用转基因技术改造升级NK细胞的抗癌活性（也就是CAR-NK）。 单用志愿者捐赠的NK细胞回输：副作用轻微、疗效一般2016年，韩国的TaeMin Kim教授尝试利用健康志愿者捐赠的外周血中的NK细胞，在体外进行培养、扩增和激活，直接回输给淋巴瘤和各种实体瘤患者。 一共有2名标准治疗失败的淋巴瘤患者和17名其他治疗失败的晚期实体瘤患者，接受了这种NK细胞回输治疗，结果显示： 副作用较小，基本没有发生3-4级较为严重的不良反应。疗效方面，15名晚期实体瘤患者，有7名患者疾病保持稳定，其他患者疾病继续进展，没有患者出现肿瘤明显缩小，7名疾病稳定的患者肿瘤稳定状态平均维持了4个月（最长的是18个月）——抗癌的客观缓解率是0%，控制率是47%。 这项研究提示我们：单独利用NK细胞回输，副作用的确不大，但是疗效并不明显，最多能让一部分患者疾病保持稳定，但是很难让患者的肿瘤明显地、大幅度地缩小。因此，很可能需要联合治疗，才能取得比较好的疗效。 NK细胞回输联合靶向药：有效率29%大多数时候，能识别肿瘤细胞表面特定蛋白质的单抗，进入病人身体内以后，就会跑去找到那些表达该蛋白质的癌细胞（精确制导）。 单抗找到癌细胞以后，大多数时候一方面可以直接杀伤癌细胞，另一方面会把癌细胞拖到NK细胞、巨噬细胞、T细胞的身边，然后告诉这些抗癌斗士，“犯人我已经给你带来了，接下来你们接手把它们干掉吧”——这就是所谓的ADCC（抗体依赖的细胞毒作用）。 因此，如果让单抗类的靶向药和NK细胞回输联合在一起，或许可以发挥更好的作用。单抗负责找到癌细胞，并把癌细胞拖到NK细胞身边，NK细胞负责把癌细胞吞噬掉。 正是基于这样的设想，2018年美国纽约斯隆凯特琳癌症中心的Shakeel Modak教授开展了一项临床试验，尝试利用抗神经母细胞瘤的单抗m3F8，配合NK细胞回输治疗化疗难治性的晚期神经母细胞瘤患者。 一共入组了35名患者，都是化疗治疗无效、复发进展的难治性患者。（其中包括13名之前已经尝试过m3F8单药治疗，但是依然无效的患者） 接受联合治疗后：贫血、粒细胞减少、肝酶升高、高血压等副作用较为突出，不过都还可以处理。 治疗的疗效方面：5名患者肿瘤完全消失、5名患者肿瘤明显缩小，抗癌的客观有效率为29%。 NK细胞回输联合K药：大幅提高K药疗效既然NK细胞配合单抗可以发挥更好的疗效，就有医学家尝试NK细胞和PD-1抗体进行联合治疗。 近日，肿瘤领域顶尖学术杂志JCI发表了一项II期临床试验结果，109名PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组，一组55名患者接受NK细胞回输联合K药治疗，54名患者单独的K药治疗，结果显示： 那些接受过多次NK细胞回输配合K药治疗的患者，中位总生存期为18.5个月；那些只接受过1次NK细胞回输配合K药的患者，中位总生存期为13.5个月；那些只接受K药单药治疗的患者，中位总生存时间为13.3个月。 有效率方面，接受过NK细胞回输的患者，有效率为36.4%；单药K药的患者，有效率为18.5%。而控制率方面，两组相差不大。 当然，这项研究只是一个小规模的非双盲的II期临床试验，关于NK细胞回输与PD-1抗体联合的确切疗效，还有待更大规模的III期临床试验来确定。如有肿瘤治疗疑问或者癌友术后护理困惑可以私信我，我愿尽我绵薄之力帮助大家战胜癌症。 参考文献： [1]. PhaseI Study of Random Healthy Donor-Derived Allogeneic Natural Killer Cell Therapyin Patients with Malignant Lymphoma or Advanced Solid Tumors. Cancer ImmunolRes. 2016 Mar;4(3):215-24. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0118 [2]. Adoptiveimmunotherapy with haploidentical natural killer cells and Anti-GD2 monoclonalantibody m3F8 for resistant neuroblastoma: Results of a phase I study.OncoImmunology, 7:8, e1461305 [3]. Pembrolizumabplus allogeneic NK cells in advanced non-small cell lung cancer patients. JClin Invest. 2020 Apr 13. pii: 132712. |
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