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将2019年国际重症医学界的重要临床研究进展与趋势整理如下，供同道参考比较。 现将2019年国际重症医学界的重要临床研究进展与趋势整理如下，供同道参考比较。 瑞典学者Luhr等[1]对发表于2002至2016年有关脓毒症与感染性休克的高质量前瞻性研究中常规治疗组(即对照组)的28d病死率进行了荟萃回归分析,以期考察脓毒症病死率是否逐年下降。该研究纳入了1991至2013年开展的44项随机对照试验（RCT），结果显示，这23年间28 d病死率共计下降9.24%，每年下降约0.42%（P=0.04）；在亚组分析中，分别对急性生理学与慢性健康状况评分II （APACHE II）、简化急性生理学评分II（SAPS II）和序贯器官衰竭评分（SOFA）进行校正后，病死率下降趋势无统计学意义。 Rhee等[2]对全美136家医院2009至2015年住院医疗数据的回顾性分析显示，220万例成人住院患者中，脓毒症患者95154例，其中社区脓毒症占87.9%，院内脓毒症占12.1%；与社区脓毒症相比，院内脓毒症患者的年龄更小，合并症更多，SOFA评分更高，重症监护病房（ICU）住院率更高，住院时间更长，住院病死率更高。提示院内脓毒症的危害更大，因此在评估、预防及医疗质量改进上应予以充分重视。 Seymour等[3]利用2010至2012年宾夕法尼亚州12家医院20189例符合脓毒症 3.0诊断标准的患者数据进行了回顾性分析，通过对29个与脓毒症发病、预后、病理生理及宿主反应有关的候选变量的筛选和匹配，并经次级队列进行验证，最终将脓毒症患者划为4种临床表型：α型实验室异常值较少，器官衰竭和使用血管活性药物最少：β型年龄偏大，慢性疾病较多，容易发生肾功能障碍：γ型炎性指标水平升高，白蛋白水平下降，肺功能障碍伴体温升高：δ型主要为合并肝功能障碍的感染性休克患者，其乳酸、转氨酶水平升高并伴有低血压。不同表型的治疗效果显著不同，其中δ型患者的28d和365d病死率最高。该研究对脓毒症疗效的异质性提供了很好的注解。 同样，芝加哥大学Bhavani等[4]通过12413例的建模队列和19 053例的验证队列，根据住院感染患者的体温轨迹图分析结果，也将脓毒症患者分为4种亚型：高热慢降型、高热速降型、正常体温型和低温型。低温型年龄最大,并发症最多，炎性标志物水平最低，且住院病死率最高，为9.1%；高热慢降型正好与之相反，年龄最小，并发症最少，炎性指标水平最高，住院病死率居中，为5.1%；高热速降型病死率最低，为2.1%。 Antcliffe等[5]则利用转录组学脓毒症反应信号(SRS)将脓毒症患者分为两个亚型：SRS1为相对性免疫抑制，SRS2为相对性免疫亢进。通过回顾性分析发现，SRS表型与激素疗效显著相关，与安慰剂比较，激素可增加SRS2 表型患者的病死率。2018年，我们就针对美国纽约州强制施行脓毒症3h和6h策略（即SEP-1法案）的依从性、治疗效果及潜在争议进行了介绍[6]。 2019年，Barbash等[7]对全美3283家医院数据的横断面调查显示，86.8%的医院上报了SEP-1法案执行情况，其中，大型非营利性医院的依从性较低；对SEP-1法案执行较好的医疗机构通常为规模偏小、营利性、非教学性的中等规模ICU。而 Kempker等[8]对美国医保体系覆盖的4793家医院数据进行了调查，除了发现SEP-1法案的执行上报率低于Barbash等[7]的报道外，还发现全美各州对 SEP-1法案的依从性也不同（16%~100%），以中北部地区执行率相对较低。 Kahn等[9]对纽约州实施SEP-1法案后的效果进行了分析，对照组为未实施 SEP-1法案的其他4个州。结果显示，在校正患者和医院特征后，实施SEP-1 法案可使纽约州脓毒症病死率显著低于未实施的4个州，同时住院时间显著缩短，难辨梭状芽孢杆菌感染率显著降低，中心静脉置管率显著增加。不过研究者认为，由于各州脓毒症病死率的基线水平不同，还不确定在纽约州的这些发现能否推广到其他州。 在脓毒症治疗方面，两项有关血管活性药物的II期前瞻性RCT研究值得关注。在丹麦、比利时、法国、荷兰和美国63家医院开展的一项多中心研究考察了接受去甲肾上腺素的感染性休克患者加用选择性血管加压素V1A 受体激动剂selepressin的疗效（SEPSIS-ACT研究），结果显示，与安慰剂比较，selepressin不能增加患者30d内非机械通气或非缩血管药物应用的天数，对关键的次要终点指标也未见显著影响[10]。 除了升压药物的品种之外，泰国一项单中心研究对用药时机也给出了线索（CENSER研究）。该研究者对感染性休克确诊1h内的成人患者实施早期去甲肾上腺素干预，结果显示，与标准治疗组相比，早期干预组6h休克控制率显著提高，且心源性肺水肿及新发心律失常等并发症显著减少，但两组28d和住院病死率差异均无统计学意义[11]。 拉丁美洲一项多中心研究将以外周血管充盈时间或血清乳酸水平作为感染性休克复苏靶点进行了比较（ANDROMEDA-SHOCK 研究），结果显示，两组首要终点指标28d病死率差异无统计学意义，但靶向为外周血管充盈时间组72h器官功能障碍较少，两组其他次要终点指标差异均无统计学意义[12]。 美国一项针对脓毒症相关性急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者应用大剂量维生素C疗效的多中心研究（CITRIS-ALI研究）显示，与安慰剂比较,输注维生素C（50mg/kg、每日4次，共4d）既不能改善主要终点指标4d器官功能障碍评分，也不能改善炎性损伤标志物C-反应蛋白（CRP）和血管损伤标志物血栓调节蛋白（TM）的水平，但令人惊异的是，该疗法却能够显著改善28d全因病死率[13]。这个结果令人意外而鼓舞！目前至少还有5项注册在研的有关大剂量维生素C治疗感染性休克的研究，后续结果值得期待。 与脓毒症相似，ARDS患者的异质性同样引发了对其表型的探究，这也是迈向“精准医学”或“精准治疗”的关键一步。荷兰与泰国的学者根据血中白细胞转录组学和生物信息学分析结果，将ARDS患者白细胞的基因表达分为反应性和非炎性两种类型，结果显示，两种类型间有1/3的转录子显著不同，反应性患者氧化磷酸化的基因上调，提示线粒体功能障碍，非炎性患者丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）途径表达上调[14]。同样，国内学者将ARDS患者中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）分为4个区间，随着NLR 的增加，患者的28d、ICU和住院病死率均升高，提示NLR可作为ARDS分型及判断预后的标标志物［15］。 2019 年发布了多项针对中重度ARDS〔氧合指数（OI）≤200 mmHg，1mmHg=0.133 kPa〕的临床研究。法国一项多中心单盲临床研究对比了根据肺部影像学形态特点实施个体化机械通气与低呼气末正压（PEEP）两种疗法对ARDS患者的疗效，但结果未发现个体化治疗能显著降低90d病死率，该阴性结果可能与全部患者中有21%被误分类有关：在个体化治疗组中被误分类患者的病死率显著高于低PEEP组[16]。 北美一项多中心研究比较了根据食道压滴定PEEP策略与经验性高PEEP联合高吸入氧浓度（FiO2）策略对中重度ARDS（OI≤200 mmHg）的疗效，结果显示，两种治疗策略的28d 病死率、非机械通气时间差异无统计学意义，因此不支持食道压靶向的 PEEP滴定策略[17]。澳大利亚等国的多中心研究表明，最大程度肺复张策略并未减少非机械通气时间和28d病死率，且显著增加了心律失常的发生风险；但该策略也降低了因低氧而需挽救性治疗〔一氧化氮(NO)吸入、体外膜肺氧合（ECMO）、俯卧位通气等〕的比例[18]。 美国国立卫生研究院支持的一项多中心研究考察了连续48h顺式阿曲库铵联合深度镇静治疗对ARDS患者〔OI<150 mmHg且PEEP≥8 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）〕的疗效（PETAL研究），结果显示，与非肌肉阻滞及轻度镇静相比，接受上述治疗策略患者的90d病死率并未降低，且心血管不良事件显著增加[19]。国内一项研究显示，经鼻高频振荡通气（NHFOV）在治疗早产儿呼吸窘迫和ARDS时的再插管率显著低于经鼻持续正压通气（NCPAP），且动脉血二氧化碳分压（PaCO2）水平也显著降低[20]。 在美国5家医学中心开展的一项II期多中心临床研究证实了中重度ARDS患者（OI<205 mmHg且PEEP≥8 cmH2O）接受单次输注10×106/kg（预计体重）的异体间充质干细胞是安全可行的，有必要继续开展后续大型研究证明其有效性[21]。另一项来自国内的多中心研究提示，与文丘里面罩氧疗相比，无创通气（NIV）并不能降低OI在200~300mmHg之间的轻度ARDS患者的气管插管率，也未降低ICU病死率[22]。 一项在23个ICU进行的为期1年的国际多中心队列观察研究显示，应用ECMO可显著降低潮气量（VT）、平台压、驱动压、呼吸频率（RR）和呼吸功；但多变量分析显示，ECMO使用前2d呼吸机的设置与病死率无相关性，与ECMO预后不良相关的因素有高龄、过高的液体平衡、高乳酸和肾脏替代治疗（RRT），而VT增加和驱动压下降则提示预后较好[23]。欧洲一项多中心II期临床研究证明，体外二氧化碳清除（ECCO2R）有助于超保护通气策略（VT4mL/kg、平台压≤25cmH2O）的实施，8h、24h达成超保护通气的比例分别为78%和82%，ECCO2R相关不良反应发生率约39%，28 d及出院存活率分别为73%和62%[24]。 法国一项为期2年的多中心前瞻性观察研究对大都市应用ECCO2R的使用情况进行了调查，结果显示，尽管其使用率偏低，约为单中心0.19例次/月，且主要用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）和ARDS患者，但其降低VT、PaCO2的效果及安全性得到了证实[25]，这为未来的研究设计提供了线索。 对于气管插管患者，美国的一项多中心研究考察了患者气管插管时经面罩装置正压通气的疗效, 主要终点指标为麻醉诱导至插管后2min的最低血氧饱和度，结果显示，与非正压通气比较，面罩通气的最低血氧饱和度显著提高，严重低氧血症的发生率也显著降低；而两组误吸及插管后胸片提示新发模糊影的发生率差异无统计学意义[26]。 法国一项多中心研究比较了NIV与经鼻高流量氧疗（HFNC）对急性低氧型呼吸衰竭患者（OI≤300 mmHg）气管插管前预充氧的疗效，结果显示，两组严重低氧及其他严重并发症发生率差异无统计学意义，但对于严重低氧者（OI≤200 mmHg），HFNC较NIV更少引起严重低氧血症（P=0.0459）[27]。美国一项多中心研究探讨了推注500 mL晶体液预防气管插管期间低血压的疗效，但未发现推注与未推注液体在心血管不良事件（虚脱、收缩压下降、新增缩血管药物或缩血管药物增量）方面的任何差异，该试验也因其无效性而被数据与安全监督委员会终止[28]。 法国和西班牙一项多中心研究探讨了ROX指数〔脉搏血氧饱和度（SpO2）、FiO2与RR的比值〕对HFNC结局（是否需要气管插管）的评估价值，结果显示，随着HFNC时间延长，ROX指数预测结局的准确率逐渐增加〔HFNC 启动2h的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.679，6h为0.703，12h为 0.759〕；若ROX指数在上述HFNC启动时间点均≥4.88则提示插管风险低；反之，如ROX指数在3个时间点分别低于2.85、3.47和3.85则提示HFNC失败[29]。 另一项法国的多中心研究对比了HFNC联合NIV与单纯HFNC预防撤机失败高危者再插管的效果，结果显示，HFNC联合NIV可显著降低7d再插管率、呼吸衰竭发生率和 ICU出院时的再插管率，提示HFNC联合NIV 可作为此类患者撤机后的治疗选择[30]。西班牙一项多中心研究比较了30 min压力支持通气（PSV，8 cmH2O）策略与2h经T管自主呼吸试验（SBT）对机械通气患者撤机的影响，结果显示，前者72h后撤机拔管成功率显著高于后者（82.3% 比 74.0%，P=0.001），且住院和90d病死率亦显著降低；而两组再插管率、ICU住院时间和总住院时间差异无统计学意义[31]。 在围手术期通气管理方面，一项在23个国家进行的针对体重指数（BMI）≥35 kg/m2、非心脏、非神经系统手术外科全麻成人患者的多中心研究显示，患者在容量控制通气（VCV；VT为7 mL/kg，预计体重）基础上，被分为高PEEP（12 cmH2O）+ 肺复张组和低PEEP（4 cmH2O）组，以考察两种方案预防肺部并发症的效果，结果显示，尽管高PEEP +肺复张组低氧血症发生率较低PEEP组低，但两组肺部并发症的发生率差异无统计学意义[32]。 Peltan等[33]的回顾性调查显示，脓毒症患者入急诊室至抗菌药物使用时间（门-药时间）与1年病死率显著相关，使用抗菌药物每延迟1h，1年死亡的风险增加10%，类似的规律同样见于住院、30d和90d病死率。 不过，一项来自日本的全国性前瞻性观察研究得到了相反的结论[34]：将1124例成人严重脓毒症患者按照确诊后接受抗感染治疗的时间分为0~60 min（1 h）、61~120 min（2h）、121~180 min （3h）、181~240 min（4h）、241~360 min（6h）组，其中1h与3h内接受抗感染治疗者分别约占1/3（30.5%）和3/4（73.9%），但住院病死率最高的反而是1h内抗感染者，1~2h抗感染的病死率最低，由此未能支持早期抗感染治疗可降低严重脓毒症病死率的假设。 法国François等[35]考察了给予低温治疗的院外心搏骤停（OHCA）患者早期（6h内）输注阿莫西林克拉维酸钾（每日3次，共2d）的效果，结果显示，该预防性治疗可显著降低住院7d内早期呼吸机相关性肺炎（VAP）的发生率。 Cheng等[36]获取了有严重脓毒症表现患者在应用抗菌药物前和用药后2h 内的血培养标本，经比较后发现，用药前的血培养中有31.4%的标本至少出现1种病原微生物的阳性培养结果，而用药后的阳性率只有19.4%，用药前后血培养阳性率的绝对差异为12%〔95% 可信区间（95%CI）为 5.4%~18.6%, P<0.001〕。这说明对此类患者给予经验性抗菌药物治疗会导致血培养的敏感性降低。 Walter 等[37] 证实肺泡液中白细胞比例少于0.50 对细菌性肺炎的阴性预测值大于90%，同时肺泡液中巨噬细胞的转录组学分析能够提示肺内细菌感染，这些指标均有助于对疑似重症肺炎患者的宿主反应进行纵向和多维的评价。 Radonovich 等[38]比较了N95面罩与医用普通面罩预防医务人员发生流感或其他呼吸道病毒感染的效果，但并未发现两者间实验室确诊流感病毒感染发生率差异有统计学意义。 文本来源：黄伟, 秦永新, 代晓明. 2019国际重症医学回顾与展望 [J] . 中华危重病急救医学,2020,32 (01): 1-7. |
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