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山黄祛痛喷雾剂 会议编号 品种信息 中药民族药临床部-2 品名:山黄祛痛喷雾剂 受理号:CXZL1100071 适应症:风湿免疫 注册分类:6.1 申报单位:江苏南星药业有限责任公司 问题1:请说明本品处方组成的立题依据及临床应用经验(包括有效性和安全性情况)。 1.立题依据 1.1痛风的流行病学--呈上升趋势 痛风(Gout)是由于嘌呤代谢紊乱，导致血尿酸水平增高，和/或尿酸排泄减少而导致尿酸盐在组织沉积的疾病。痛风与高尿酸血症有非常高的关联度，其临床特点为由高尿酸血症、尿酸盐沉积所导致的反复发作的急、慢性关节炎和软组织损伤，尿酸性肾结石所导致的痛风性肾病。痛风患者还可伴发肥胖、高脂血症、 [1]糖尿病、高血压病及心脑血管病等。 痛风曾被普遍认为是富贵病，后来发现它是一种遍布世界的常见病。无论是在欧美国家还是在东方民族，痛风的患病率都有逐年增高的趋势。高尿酸血症的患病率因种族和地区不同而有差异，欧美地区约2%,18%，南太平洋的土著人群则高达64%。但痛风的患病率低于高尿酸血症。近年来的统计结果表明，在所有年龄段痛风的患病率为0.84%。我国高尿酸血症和痛风的患病率均呈直线上升趋势。南方上升的趋势比北方明显，与经济和生活水平的发展相一致。当今现代社 ，[1]会，人们饮食结构的改变，生活节奏的加快，痛风患者越来越平民化。 目前我国痛风患者已达800,1200万人，当血尿酸水平超过420μmol/L时，发生痛风性关节炎和肾尿酸结石的危险性显著增加，5%,12%的高尿酸血症最终会 1 1/26页 发展为痛风。故该类病变已成为威胁中老年健康的常见病、多发病。1998年在上海调查显示高尿酸血症发病率上升至10.1%，痛风发病率达0.34%，介于美国20世纪80-90年代痛风发病率(0.275%,1.000%)之间;2003年在南京的调查显示，我国部分地区高尿酸血症发病率已达13.3%，与欧美地区(为2%,18%)相当，痛风发病率达1.33%，低于目前美国痛风发病率(2.7%)。美国和新西兰等国家的数据也显示，痛风的发病率在近几年呈上升趋势。世界各地痛风发病率差异显著，但发病率均呈上升趋势。 痛风虽可见于各年龄层，但原发性痛风以中年人为最多见，40,50岁是发病的高峰。平均发病年龄为44岁，60岁以上发病率占全部病例的11.6%，女性在绝经期后发病率相对升高占29%。在儿童和老年痛风中，继发性痛风发生率较高，故对儿童和老年病人，应该注意区别痛风的原发或继发性。患病率随着年龄的增加而上升，55岁以上最高，其原因是随着年龄增加，全身代谢下降，尿酸代谢也下降，血液中的尿酸浓度升高。 综上所述，痛风患者随着饮食结构的变化、生活条件的富裕呈增长趋势，并日益成为威胁我国及世界人民健康的常见病。 1.2痛风西医研究现状 1.2.1发病机理 原发性痛风主要与尿酸排泄减少和尿酸生成增多有关，大多数原发性痛风患者有阳性家族史，属多基因遗传缺陷，确切的发病机制未明。高尿酸血症者常伴有肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病、高血压等，可能这些疾病有共同的发病基础胰岛素抵抗。继发性痛风多由于肾脏疾病、骨髓增生性疾病或某些药物引起的尿酸排泄障碍或生成过多所致。在某些原发性痛风中也存在继发性因素。 痛风和高尿酸血症是人类的特有疾病，人类之所以发生痛风是人类缺乏尿酸分解酶的结果。人类由于缺乏将尿酸再分解的分解酶，故不可能将尿酸氧化成可溶解的鸟囊素，嘌呤分解代谢的最终产物是尿酸，它是一种在体液中溶解度极低的化合物。当嘌呤代谢发生紊乱时，就必然导致尿酸生成过多，从而引起高尿酸血症，而痛风发病的先决条件是高尿酸血症，痛风的一切临床表现，皆由其钠盐 [46]从超饱和的细胞外液析出并沉积于组织引起。 急性痛风性关节炎是因尿酸盐(MSU)结晶析出，在周围组织沉积引起的急性 2 2/26页 炎症反应，这点已为大家所肯定。关于MSU晶体引起急性痛风性关节炎的机制，近年，随着分子生物学的发展，对痛风性关节炎的病理本质有了更深入的认识，痛风性关节炎是中性粒细胞(PMN)介导的炎症，而增强的中性粒细胞一内皮细胞 [47-49]的粘连是急性痛风产生的本质。国内外许多学者发现并证明体内MSU晶体作用于血小板、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞、滑膜细胞，刺激这些细胞释放多种炎症介质、组织胺、前列腺素、血小板活化因子(PAF)和炎性细胞 因子，并且表明多种细胞因子是通过自分泌和旁分泌来影响痛风性关节炎的发生[48-49]，一般循环中的PMN呈非活化状态，必须在趋化因子和激活因子作用下被激 [50-53]活，继而侵入炎症组织引起组织损伤，并在组织损伤中发挥重要作用。激活因子通过与PMN细胞膜表面受体相结合，把信号传递给结合蛋白，特异性磷酸酯酶激活磷脂酰肌醇，并在此酶的作用下产生一系列代谢产品，激活蛋白激酶C， [50,52]引起细胞内Ca离子浓度升高，从而激活PMN。激活的PMN在趋化因子的作用下与血管内皮细胞(VEC)黏附并进入组织中，向炎症部位游走是急性炎症损伤过程 [53]的重要特征，其分子生物学基础在于PMN与VEC表面黏附分子的相互作用。PAF在急性痛风性关节炎的发生发展中也是一种重要的炎症介质，主要作用于血管壁，使内皮细胞连接松散，缝隙加大，致毛细血管扩张、充血，通透性增加。MSU结晶与多形核白细胞相互作用，为其吞噬，并释放出多种炎症介质，是导致急性炎症的基础，MSU结晶还可激活Hageman因子和血管舒缓一激酶系统，使血管扩张，通透性增加，促使白细胞聚集浸润，产生疼痛、水肿和局部发热。 但是，高尿酸血症一般无任何临床症状，而且临床还发现一些长期高尿酸血症患者并未出现痛风性关节炎，因此高尿酸血症和痛风之间尚存在一个复杂的过程。有人认为痛风的发作应具备:?血尿酸达至420umol/L的饱和状态且持续时 [52]间较长;?尿酸钠盐与血浆蛋白及球蛋白的结合减少;?局部受凉温度降低。有报道认为急性痛风性关节炎发病过程包括:炎症初期和炎症发展期。炎症初期必须具备尿酸盐结晶形成并沉积，沉积后脱落并于蛋白质结合，后者在刺激多形核白细胞活化并发生吞噬作用。炎症发展期必须有环氧化酶和脂氧化酶参与，他们氧化花生四烯酸形成不同代谢产物，后者在引发多种致炎物质相互作用而引起 [53]特异性炎症。 1.2.2急性痛风性关节炎的治疗 3 3/26页 急性痛风性关节炎的治疗主要是卧床休息，使用消炎止痛的药物，主要有四 [55]类，即秋水仙碱、解热镇痛药、糖皮质激素和其他止痛药。秋水仙碱是治疗痛风的经典药物之一，起效迅速，通常于治疗后12小时症状开始缓解，36,48小时内疼痛完全消失疗效肯定，但副作用比较大，80,以上的患者在治疗剂量即可发生腹泻，可引起出血性肠炎。长期服用可抑制体细胞的正常分裂增殖，引起脱发、 [51]肌肉痛、白细胞减少、再生障碍性贫血等，有研究认为尚可致癌。非甾体类解热镇痛药有较好的疗效，对COX的抑制是其治疗的基础，但也是其不良反应的基础，临床应用中会出现一定的副作用，如过敏反应、消化道出血等，老年患者服药后副作用相对明显。如常规治疗无效，或因严重不良反应不能使用秋水仙碱和非甾体抗炎药可考虑糖皮质激素短程治疗，该类药物特点是起效快，缓解率高，但容易出现症状的“反跳现象”。抽吸关节液，随后注入皮质类固醇酯也可控制痛风急性发作，特别适用于术后不能服药的痛风发作的病人。 1.3痛风中医研究现状 1.3.1 对病因病机的认识 病因上，祖国医学认为本病与人体正气不足，阴阳失调;或过食膏粱厚味，湿浊内生，运化失调，致湿热痰瘀等病理产物聚于体内经络;复因饮食劳倦、房室不节、感受外邪，则风邪外壅，里气不宣，郁而生热，流注肢体、筋脉、关节而发。《素问?痹篇》云“风寒湿三气杂至，合而为痹也”，强调了外邪为引发本病的外在因素。《济生方?痹》日“风寒湿三气杂至，合而为痹，皆因体恤，腠理空虚，受风寒湿气而痹也”。《医学入门?痛风》有“形怯瘦者，多内虚有火;形虚肥者，多外因风湿生痰，以其巡历遍身，日历节风，其如虎咬，日白虎风，痛必夜甚者，血行于阴也”，因此，正气不足是本病发病的基础，外邪乘虚 [1]而入则是其条件。朱丹溪在《丹溪心法?痛风》指出:“六气中，湿热为患者十之八九”，可见湿热对本病的发生发展有着重要影响。《类证治裁?痛风》“寒湿风郁阴分，久则化热攻痛”，指出痛风是由风寒湿邪侵袭，日久蕴而化热，湿热互结所致。现代中医学者对本病的认识多倾向于以下两种观点:一种观点认为该病主要是由于先天禀赋不足，肾气亏损，气化功能下降，湿浊排泄不畅，加之平素过食高粱厚味，湿热内蕴，湿热之邪流注经络，舍于关节，郁化热毒，壅遏 [2]气血，痹阻经脉而成。另一种观点则认为该病是由于风寒湿邪侵入经脉，流注 4 4/26页 [3]关节，日久化热，湿热瘀阻经脉之故。久之，痰瘀浊毒附骨，出现痛风结节;内则流注脏腑，脾肾功能失调，脾肾阳虚，湿热浊毒内蕴发为石淋、关格;痰浊瘀腐则溃流脂浊，痰瘀凝固以致僵肿畸形。综合以上的理论可见湿、热为本病主要致病因素，本病主要病机为湿热相搏，流注关节，气机阻滞，不通则痛。热者清之，湿者祛之，所以应以清热祛湿为治疗大法。湿热一解，气机得以舒展，沸腾之血得以宁静，瘀滞无以化生，难以胶着，则经脉痹阻可除，气血复得畅行，肿痛自能消退。 [4][5]另外，刘再朋等认为主要病机为脾运失职，湿热内生。马立人认为血瘀 [6][7]是本病的病机关键。盖国忠强调湿毒内伏血分是本病病机关键。王柏清提出 [8]阴分受损、血热攻痛是病本所在。曲怀汝认为痛风乃血分伏毒所引发，其病本 [9]为脾肾双亏。李安民认为关键在正虚。 1.3.2 目前中医治疗现状 1.3.2.1辨病施治 [10]目前辨病施治主要在痛风的基础上，使用相关药物治疗伴随病症。冯志荣引对于痛风伴发高脂血症者，除选用促尿酸排泄的药物外，常配用山楂、苍术、 [11]黄芪、玄参、花粉、葛根。赵晓刚等用白虎桂枝汤并渗湿利水药加减，对高黏血症者加用刺五加注射液，治疗20例患者，总有效率100,。 1.3.2.2分型治疗 [12]目前对于痛风病的分型尚无统一的标准，刘辉明将痛风辨证分为热痹和风寒湿痹两型，自拟痛风汤驱风除湿，通利关节，消肿止痛，分型加用清热利湿药 [13]或温通药，总有效率优于西药对照组(p,0.01)。黄秀珍等把本病分为湿热蕴结、痰瘀痹阻、久痹正虚三型，基本方(土茯苓、车前子、萆藓、黄精、丹参、地龙)加减，湿热蕴结型加黄柏、苍术、川牛膝、苡仁等;瘀痹阻型加当归、川芎、桃仁、红花等;久痹正虚型加当归、白芍、白术、桑寄生等，总有效率优于 [14]西药对照组(p,0.05)。胡天洪将本病分为寒湿痹阻型、湿热阻滞型、痰阻瘀络型、脾肾阴虚型四个证型，湿热壅盛型，运用宣痹汤加减;寒湿阻络型使用三痹汤加减;痰瘀阻络型使用桃红四物汤加减:肝肾阴虚型以六味地黄丸加减治疗。 [4]刘再朋将本病分为湿热下注、瘀热阻滞、脾气虚弱、肝肾亏虚五个证型，自拟“痛风定痛汤”，并随证加减，若瘀热阻滞、皮肤暗紫、刺痛加淮牛膝、伸筋草、 |
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