5月13日，再鼎医药宣布肿瘤电场治疗（Tumor Treating Fields, TTFields）“爱普盾®”获得国家药品监督管理局正式批准，用于治疗胶质母细胞瘤，具体适应症为复发性幕上胶质母细胞瘤（GBM）及新诊断的幕上GBM。对于复发性GBM，爱普盾®可作为单一疗法；对于新诊断GBM，在手术治疗及放射治疗后，爱普盾®与替莫唑胺联合使用。
胶质母细胞瘤是最常见的原发性脑肿瘤，而爱普盾®是15年来中国内陆首个获批用于胶质母细胞瘤的疗法。此前，该适应症已经在美国获得批准。2019年初，爱普盾®也在香港上市了。对于胶质母细胞瘤患者来说，几十年来只有有限的三种治疗方式（手术、放疗、化疗），如今终于等到了一个全新的治疗方式。在之前的上市申请中，肿瘤电场治疗已经获得国家药监局授予的“创新医疗器械”资格认定。当说到治疗的时候，人们总会想到人满为患的医院。治疗对于患者来说，就是医院的病床。但是肿瘤电场治疗是个“不一样的烟火”，因为患者不是在医院治疗，不是被固定在一个手术台上，也不是在接受电击。有的患者，在诊断出晚期癌症之后，不愿在将此后余生都留在病床上。他们选择逃避。他们想在余生里多看一看这个世界。如今，因为有了这个可穿戴设备，他们可以不选择医院的病床，可以选择去看世界，只要穿戴上爱普盾®。即便出现了疫情，不能去医院治疗，也不能去看世界，还是可以宅在家里穿戴治疗。发明肿瘤电场治疗的，是一个以色列人：Yoram Palti 。Palti 是PhD 和MD双博士。Palti的一个人生座右铭，是“独辟蹊径”（英文为：Think out of the box. 也可直译为“跳出传统的思维盒子”。）Palti的发音听着像中文的“爬屉”：从抽屉里爬出来思考问题，这正好翻译了“爬屉”博士的座右铭。“爬屉”博士的肿瘤电场治疗，完全不同于手术、放疗、化疗，也确实是一个独辟蹊径的治疗方法。思维可以跳出原有的框框，但是对治疗方法的探索，必须要有一个起始的地方。肿瘤电场治疗的起始地，就是“爬屉”博士家里的车库。2000年，“爬屉”博士开始在车库里倒腾肿瘤电场治疗的原始设计。（世界上很多伟大的科技公司，比如苹果、Google、亚马逊，都神奇地诞生在车库里。感觉在买房子的时候，最好买一个有车库的房子，说不定就能诞生出一个奇迹……)听到“电场治疗”，很多人会误认为是依靠电流进行的电击治疗。不是，完全不一样。电场治疗也不是辐射治疗，并不是依靠发射电流、辐射开穿透进入癌细胞进行杀伤。所以，如果把癌组织、癌细胞看作是一个“盒子”，以前的治疗方式，都是被框在这个盒子之中。典型的就是化疗，药物需要进到癌细胞里，才能把癌细胞杀死。但是肿瘤电场治疗，只是在“盒子”之外搞一个电场，似乎什么都没进癌细胞，但是癌细胞还是死亡了。如果把人的脑袋看成是一个“盒子”，那躲在这个盒子里的脑瘤是很难治疗的，因为很多药物都无法透过血脑屏障。但是，如今，“在盒子外”实施的治疗，血脑屏障不是问题了，躲在“盒子”里的癌细胞也不再安逸了。武侠小说里有能杀人的气场。“爬屉”博士不知道看不看武侠小说，但是他搞出来的这个电场治疗，就是杀癌细胞于无形。 “爬屉”博士认为，中频范围内的低强度交变电场（100-300 kHz），可以扰乱癌细胞的分裂，并导致癌细胞死亡。交变电场怎么会扰乱癌细胞的分裂呢？在癌细胞通过分裂进行繁殖的过程中，有一个很重要的仪式：染色质浓缩以后形成的染色体，需要正确排列到母细胞的中间，然后依靠微管蛋白均匀地平分给两个子细胞。由于染色体、微管蛋白都是带电荷的，如果有交变电场的存在，就会干扰它们的正确排列，影响细胞分裂的进行。而一但细胞分裂出了错误，分裂后的子细胞就变成了“废品”。这些“废品”细胞的归途，就是死亡。在车库里，爬屉博士找到了一个让胶质母细胞瘤死亡，但却不影响正常细胞的频率：200kHz。做互联网的科技公司，在车库里就可以做出产品，但医药公司不一样。要成为一个产品，需要先进行正规的临床试验，检验这个药物或治疗方式的有效性和毒副作用。肿瘤电场治疗也不例外。2003年，肿瘤电场治疗开始了临床试验，显示出不错的苗头。2004年，对脑胶质瘤治疗的临床试验正式开始了。一般说来，胶质母细胞瘤是一种比较恶性的肿瘤，生存期中位数只有10～14个月，五年生存率只有3～5%。2004年开始的这个临床试验，入组了20个患者，但是，在7年之后，根据一份发表在2012年的报告，还有4人仍然健在[1]。而且这4个患者的状态也不仅仅是“生存中”。他们已经不再接受任何治疗，临床上也看不到什么病灶，因此可以认为已经获得了治愈。说到肿瘤电场治疗，不得不说一个患者：罗伯特· 狄尔-邦迪（Robert Dill-Bundi）。狄尔-邦迪是1980年奥运会自行车追逐赛冠军，在1999年时查出脑里有恶性肿瘤。到2007年时，狄尔-邦迪已经做过两次开颅手术以及数次化疗，但病情还是复发了。医生估计他只剩下两个月的时间。没有啥选择，正好遇上肿瘤电场治疗的临床试验，狄尔-邦迪就参加了。一开始，狄尔-邦迪脑袋里的肿瘤有鸡蛋大，但是在两年半之后，大小已经缩到只有指甲盖那么大。到了2010年，因为肿瘤已经缩到足够小，医生就给他进行了手术，把剩下的肿瘤完全摘除。如今已经2019年，狄尔-邦迪仍然还活着，因为是名人，他的新闻还不时在媒体出现。当时说只有两个月，现在已经过去了12年！刚开始肿瘤电场治疗的时候，狄尔-邦迪剃了发，每天24小时都穿戴着爱普盾®进行肿瘤电场治疗。在手术摘除残余的肿瘤之后，狄尔-邦迪不再需要穿戴爱普盾®，头发也重新长了出来。不过，虽然现在脑里已经没有肿瘤，但毕竟之前进行过太多手术，狄尔-邦迪已经失去了 1/3的脑容物。狄尔-邦迪可以像健康人一样生活，只是不知道什么时候会出现大脑断片的状况。如果与癌症之间是一场战争，狄尔-邦迪是在几乎完全失败之后，获得了惨胜。而肿瘤电场治疗，正是扭转战局的关键。人不可能两次踏进同一条河流，也无法知道如果狄尔-邦迪在一开始就有爱普盾®这个选项，他的生活质量是否可以更好？当然，要想让一个治疗方案获得美国FDA的批准，不可能只是提供几个像狄尔-邦迪这样的个案。狄尔-邦迪参加的临床试验EF-11，是对复发性脑胶质瘤的治疗。2011年，FDA批准了肿瘤电场治疗对复发性脑胶质瘤的治疗。对于新诊断的GBM患者，也有一个关键性的3期临床试验EF-14，开始于2009年，试验结果在2015年公布。参加临床试验的患者共有695名，这些患者先要完成放化疗，然后以2：1的比例随机分组，接受爱普盾®电场疗法/替莫唑胺联合治疗或者单独替莫唑胺对照治疗。在之前，替莫唑胺是对新诊断GBM的标准维持治疗。EF-14临床研究的结果表明，在维持治疗中增加爱普盾®之后，患者的无进展生存期（PFS）和总生存（OS）都能有明显提高：中位数PFS从4.0个月提高到6.7个月；中位数OS从16.0个月提高到20.9个月[2]。此外，爱普盾®把患者的5年生存率从5%提高到了13%！与单独替莫唑胺维持治疗相比，联合爱普盾®可以把患者的死亡风险降低37%！图：GBM患者一线维持治疗的总生存曲线（图片来自文献[2]）基于EF-14临床试验的结果，FDA在2015年批准了 爱普盾®联合替莫唑胺治疗，用于新诊GBM患者的一线维持治疗。作为一种全新的治疗方法，肿瘤电场治疗不会止步于脑胶质瘤。对于其他的癌症，目前也在进行肿瘤电场治疗的临床研究，并且已经在美国获批胸膜间皮瘤的适应症。2019年5月，美国FDA批准了肿瘤电场治疗的穿戴设备NovoTTF-100L，用于治疗恶性胸膜间皮瘤（MPM）。这是15年来这种肿瘤首次获得批准的新疗法！所适用的患者，是无法进行手术，已经属于局部晚期或转移性的恶性胸膜间皮瘤患者。这些患者之前所能进行的治疗，是培美曲塞和铂类化疗，如今可以联合肿瘤电场治疗，在一线治疗中穿戴上NovoTTF-100L。根据STELLAR临床研究的结果，在接受联合化疗的肿瘤电场治疗之后，40％的患者出现部分缓解，所有患者的中位无进展生存期（PFS）为7.6个月， 两年总生存率为41.9％，中位总生存期（OS）达到了18.2个月，其中上皮样患者的OS更长，达到了21.2个月[3]。在临床试验中，42名患有局部晚期和转移性的非小细胞肺癌的患者（NSCLC），之前已经接受过化疗，但是病情在化疗后复发。在再次化疗并联合肿瘤电场治疗（150kHz）之后，所获得的中位总生存（OS）为13.8月，一年生存率为57%。对比单独使用培美曲塞化疗作为二线治疗的历史数据，中位OS为8.2个月，一年生存率只有30%。因此，联合肿瘤电场治疗预期可以把OS提高一倍左右。目前正在开展3期临床，对比化疗和化疗联合肿瘤电场治疗在局部晚期和晚期肺癌患者中的治疗效果[4]。此外，还有一个脑转移型肺癌的3期临床试验正在进行，患者在脑部放疗之后接受肿瘤电场治疗或者对照治疗。电场治疗所用的频率为150kHz，与治疗原发肺癌的频率一样，不同于治疗脑胶质瘤的频率。在PANOVA临床试验中，40名无法进行手术治疗的晚期胰腺癌患者，分入了两组进行一线治疗，其中一组接受肿瘤电场治疗+吉西他滨（肿瘤电场治疗+单化），另一组接受了肿瘤电场治疗+吉西他滨+白蛋白紫杉醇（肿瘤电场治疗+双化）。临床试验结果表明，“肿瘤电场治疗+双化”有着更好的治疗效果：患者接受“肿瘤电场治+单化”后，无进展生存期为8.3个月，一年生存率为55％；而接受“肿瘤电场治疗+双化”的患者，中位无进展生存期为12.7，一年生存率为72％ [5]。基于上述的结果，目前正在开展关键性3期临床试验（PANOVA－3），以进一步确认“肿瘤电场治疗+双化”的治疗效果，对照治疗为吉西他滨+白蛋白紫杉醇（“双化”）。根据晚期胰腺癌的历史数据，吉西他滨+白蛋白紫杉醇所能获得的中位无进展生存期为5.5个月，一年生存率为35％。预计联合TTF的治疗，可以将晚期胰腺癌患者的总生存提高一倍。在2期临床实验INNOVATE中，使用肿瘤电场治疗联合紫杉醇，对复发性卵巢癌患者进行治疗，部分缓解率为25%，中位无进展生存（PFS）为8.9个月，患者在一年后的总生存率为61% ！[6]特别值得一提的是，这些患者都是对含铂化疗耐药的患者，这类卵巢癌患者目前没有太好的治疗方案。目前正在进行关键性3期临床试验[7]，对比紫杉醇联合肿瘤电场治疗（爱普盾 200kHz）与单独紫杉醇化疗的治疗效果，预计联合肿瘤电场治疗可以把PFS提高一倍多。
总结一下，作为一种全新的癌症治疗方式，脑胶质瘤只是肿瘤电场治疗小试牛刀的第一个适应症，随着临床试验的进展，更多的适应症预期会获得批准，让更多的癌症患者获益于这种全新的治疗方式。同时我们也看到，为了提高治疗的效率，对于多种肿瘤/癌症的一线治疗，都是采取肿瘤电场治疗+化疗的方式，虽然肿瘤电场治疗尚不能完全取代化疗，但是因为与化疗的机制不同，联合化疗毕竟有希望带来更好的治疗效果，患者只需要在坚持完成化疗之后，就可以穿戴爱普盾®进行维持治疗，除了某些患者会有因接触穿戴设备而出现的皮肤过敏症状，但是这些症状一般都是轻度、可逆的，不会给患者的生活质量带来太大的影响。既然肿瘤电场治疗是一个可穿戴设备，那就有一个穿戴时间的问题。如果对于抗癌药物来说，药物的剂量很关键，那对于肿瘤电场治疗来说，穿戴时间的长度也就决定了治疗效果的深度。在临床试验中，患者被要求平均每天至少穿戴爱普盾®18小时。对脑胶质瘤患者治疗效果的调查发现，与单独使用替莫唑胺的效果作为参照，平均每天穿戴爱普盾®17～22小时，患者生存期能增加6个月；如果平均每天穿戴22～24小时，生存期就能增加9个月。
图：爱普盾®穿戴时间越长，患者生存获益越久。（图片来自爱普盾官方网站）
从5年生存率来看，肿瘤电场治疗总体上把替莫唑胺的治疗效果提高到2倍多。这已经很不错了，但是还有更不错的：由于爱普盾®的治疗效果跟穿戴的时间成正比，对于每天穿戴超过22小时的患者，五年生存率可达到29.3%，几乎是单独使用替莫唑胺的 6倍！
对使用肿瘤电场治疗的患者进行调查后发现，年轻一些的人，更容易成为长期生存者[1]。对此，直接解读是年轻的患者更应该使用肿瘤电场治疗，但并不能说上年纪的人就效果不好。这个穿戴设备其实是有一定重量的，大约有一公斤。相对来说，年轻的人身体相对好一些，更容易长时间穿戴设备进行治疗。如前面所述，每天穿戴时间也久，效果会越好。所以，不要犹豫不定自己是前浪还是后浪，也不要让年龄成为治疗的阴影！如果身体没有问题，能够穿戴那1公斤的设备，那就可以使用肿瘤电场治疗，只要能够坚持长时间穿戴，就能够像年轻人一样获益。对患者来说，不管是前浪还是后浪，只要能带来疗效的，就是患者的浪。在肿瘤电场治疗之后获得长期生存的患者中，有两个病例也特别值得提一提。这两个患者都是在复发之后才使用肿瘤电场治疗，但在治疗一定时间之后进行影像学检查，发现肿瘤还是在继续长大。因为患者没有出现临床症状，医生决定还是让患者继续坚持电场治疗。结果在不久之后，奇迹出现了，患者的肿瘤开始缩小，直至完全消失[1]。所以，在肿瘤电场治疗中，有可能出现（假性）进展，但患者不能轻言放弃。
2018年3月，著名作家李敖因脑干肿瘤去世，享年83岁。据说李敖一生中骂了3000人，如果李敖当时有机会穿戴爱普盾®，不知道他是否还可以继续多骂几百人？
胶质瘤是脑瘤中的恶性肿瘤，目前只有一半的人在确诊后能够生存超过16个月，更只有5%的人能够超过5年。1. Rulseh, A.M., et al., Long-term survival of patients suffering from glioblastoma multiforme treated with tumor-treating fields. Worldjournal of surgical oncology, 2012. 10:p. 220-220.2. Stupp, R., et al., Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA,2017. 318(23): p. 2306-2316.3. Center, M., SUMMARY OF SAFETY AND PROBABLE BENEFIT(SSPB).4. Mun, E.J., et al., Tumor-Treating Fields: A Fourth Modality in Cancer Treatment. Clin Cancer Res, 2018. 24(2): p. 266-275.5. Rivera, F., et al., Tumor treating fields incombination with gemcitabine or gemcitabine plus nab-paclitaxel in pancreaticcancer: Results of the PANOVA phase 2 study. Pancreatology, 2019. 19(1): p. 64-72.6. Vergote, I., et al., Tumor Treating Fields incombination with paclitaxel in recurrent ovarian carcinoma: Results of the INNOVATE pilot study. Gynecol Oncol, 2018. 150(3): p. 471-477.7. Vergote, I.B., et al., Tumour treating fields (200 kHz) concomitant with weekly paclitaxel for platinum-resistant ovarian cancer: Phase III INNOVATE-3/ENGOT-ov50 study. Annals of Oncology,2019. 30(Supplement_5).（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。） |
