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近年来，CLL的新型靶向药物开发有了不小的进步，国外已经上市了伊布替尼、Idelalisib、Venetoclax等小分子激酶抑制剂，其中伊布替尼已经在国内为广大患者服务了。 伊布替尼是走得最快、开发得最成熟的一种BTK抑制剂。BTK我们已经介绍过了（复习点这里），这种酶在细胞的迁移、黏附、生存、增殖等等过程中都有参与，可以说是B细胞整个活动的中心之一。 从理论上来说，抑制BTK活性可以精准、高效地杀死B细胞（当然也包括癌变B细胞），BTK抑制剂可以成为B细胞肿瘤的潜在药物。那它的临床效果又如何呢？  B细胞活动分子通路多多，如何选择合适的用于治疗是重点 PCYC-1115/1116是伊布替尼的主要三期临床研究，这项研究共有269名初治CLL/SLL患者参加，患者们同样也是来自多个国家和地区，这些患者都是年龄都在65岁以上、体能较差的患者。 现在根据我们上一期所讲的内容猜一猜，这个研究中和伊布替尼做对比的是谁呢？没错，年老体弱CLL患者的一线治疗，苯丁酸氮芥。 2015年，这项研究发表了第一项报告，患者中位随访时间为18.4年。这项报告结果对比惊人啊，伊布替尼组患者病情发展、或者因病死亡的风险，比起苯丁酸氮芥组居然大幅度下降了84%！难怪这篇论文能登上顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。 再来看一下具体的数据。苯丁酸氮芥组的无进展生存期（PFS）为18.9个月，伊布替尼组则没有达到统计要求。如果按照18个月疾病没有发展来算，苯丁酸氮芥组有52%的患者达成，伊布替尼组则是惊人的90%。  图源 | pixabay 特别令科学家和医生们兴奋的是，CLL治疗中的老大难问题，特殊基因型患者也获得了不错的治疗效果，Del（11q）和IGHV未突变两个特殊基因型亚组患者的无进展生存期（统计不出）均远超苯丁酸氮芥组（9个月）。 其实挺神奇的，在伊布替尼面前，这些特殊基因型导致的耐药啊、不响应啊种种“超能力”，好像全都消失了，基因突变与否的治疗效果居然没啥大区别。比如说IGHV未突变这种特殊的基因，一般来说患者的预后会更差，治疗效果差、持续时间短，但是在伊布替尼组中，IGHV突变组的18个月PFS为92%，未突变组95%，数据反而更好一些呢。 再看其他的指标，比如说患者的血红蛋白水平、血小板水平，都是伊布替尼组比苯丁酸氮芥组更好，不良反应多数很轻微，并不影响治疗进行。 这项研究又分别在29个月、3年、4年时发表了随访数据。总之“疗效超群”人设不倒，随访第四年，伊布替尼组的总体缓解率（ORR）达到了91%，对比苯丁酸氮芥组只有37%，特别是伊布替尼组中有18%的患者完全缓解，也就是毫无疾病指征！达到无进展生存的患者比例为74%对16%，伊布替尼组患者疾病发展/死亡的风险降低了86%。  图源 | pixabay 另外一个好消息就是，随着治疗的持续，患者们的不良反应逐渐减少了，总的来说，只有在治疗的前12个月才比较常见，根据患者们的自我反馈，也都觉得生活质量有所提高，不像以前那么容易觉得累了。 另一项PCYC-1102/1103研究在去年发表了5年的随访数据，共132名患者中101名为复发/难治（R/R）CLL，其中包括反复治疗达12次的患者，以及病情最为凶险的del（17p）突变患者。 对首次治疗的患者来说，有29%都达到了完全缓解，总缓解率为87%，5年无进展生存率和总体生存率都达到了92%。 R/R患者也取得了很好的效果，完全缓解率有10%。 再对比一下初治患者和复发患者，初治患者的中位PFS未达到统计要求无法计算，以前曾经使用过1-3种治疗方法的患者中位PFS有63个月，使用过4种及以上治疗方法的患者中位PFS仅有39个月。从数据角度来看，新型靶向药还是得早用，用得越早收益越大。 前段时间召开的第60届美国血液学年会（ASH）上，PCYC-1102/1103报告了7年随访数据，包括初治/复发/难治患者在内，伊布替尼的单一药物治疗总缓解率达到了89%。 会议上同时还报告了一些新型疗法的进展，包括伊布替尼联合利妥昔单抗、伊布替尼联合CAR-T疗法，均从不同的角度取得了CLL治疗的显著进展。 也难怪有的研究者激动地表示，CLL新进展不断，或许将来能够成为一种可以治愈的疾病啊~ |
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