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杀敌一千、自损八百……因为抗癌药物的毒副作用，癌症治疗困难重重。 许多人都在想，会不会有一天，我们能像找到抗生素一样，找到一种对身体伤害小，又能杀死肿瘤的药物? 南加州大学的研究团队发现，模拟节食+大剂量维生素C可能对一种别的药物都难治的棘手肿瘤会有倍增的抗癌效果。体外研究和动物实验都证明了这个结论。现在就差临床试验了。 他们与米兰大学等意大利学者合作的研究发表在5月11日《自然通讯》（Nature Communications）杂志。 节食+维C来抗癌 节食和维C一直都是抗衰老界热议的两大话题。它们抗癌也有理论基础。 节食后，身体的代谢会发生很多逆向改变，血糖和胰岛素样生长（IGF-1）因子都下降了，这样的微环境不利于癌细胞生长。癌症进展会变慢，对化疗药物也更敏感。 然而，癌症是一种消耗性疾病，对肿瘤病人来说，真的什么都不吃是不行的。我们的身体耗不过。于是研究者开发了一种风险更低的节食方式——“模拟节食”。 这样的饮食以果蔬为主，低卡路里、低蛋白，高脂肪。几天模拟节食后再换成正常饮食，周期性地交替，这样能让细胞感觉正在节食，但身体又能得到合适的补给。 本文中，研究者则重点探索一个惊人的策略——联用“家常便饭”的维生素C（抗坏血酸），治疗一种非常难治的肿瘤——KRAS突变的结直肠肠癌。 为什么选维C？维C抗癌的研究其实很多，但效果众说纷纭，有些研究显示无效。但近期又不少报道称，维C可能对KRAS突变的癌症特别有效，尤其是与化疗药联用。 说起KRAS突变，那是出了名的棘手肿瘤突变，所有人类癌症中，大约1/4会有KRAS突变，而结直肠癌中甚至有一半是KRAS突变！因为肿瘤很容易对各种抗癌药物耐药，没有什么好的办法。患者的生存率较低。 因为维C是家喻户晓的营养素，对人体的毒性非常小。而模拟节食对身体也完全无毒。这引起了南加州大学研究者的兴趣，开展了一系列体内体外实验，验证这个联合策略对KRAS突变肿瘤是否有效。 不是一般的节食，也不是吃维C含片 无论体外实验还是小鼠体内研究都显示，模拟节食让癌细胞对维C增敏。 但请注意，研究使用的可不是什么都不吃的“断食”，而是要保证身体不被过度消耗的“模拟“节食。而维C要达到药理剂量，也不是简单的口服维生素片。 体外研究：模拟节食条件是含0.5 g/L葡萄糖和1% 血清的培养基，正常饮食的条件是1 g/L葡萄糖和10% 血清的培养基。对培养的癌细胞在两种环境中周期性切换。治疗剂量的Vc为≥0.3mM。 结果：在多种体外培养的癌细胞中，KRAS突变的大肠癌细胞对维C最敏感，并且加上模拟节食条件后，维C对癌细胞的毒性大大增强，几乎杀死所有的癌细胞。而最佳的周期是3天模拟节食和4天正常饮食的交替，搭配每日高剂量维C给药。但维C对没有KRAS突变的肠癌细胞以及前列腺癌细胞、宫颈癌细胞则没有很明显效果，无论是否存在模拟节食条件。 动物实验：模拟节食饲料是按第1天和第2到4天进行不同热量配比，总热量比普通饲料少很多。节食饲料和普通饲料每2-3切换一次，以保证动物体重不会降低超过20%。治疗剂量的维C为4 g/kg体重，每日两次通过腹膜内注射。 结果：与体外研究发一致。模拟节食+维C在不同的KRAS突变肿瘤小鼠模型都显示出抑癌效果，尤其是3天模拟节食和4天正常饮食的交替效果最好，对小鼠移植瘤、同系小鼠模型以及原位肿瘤模型的KRAS突变肿瘤都有较好的抑制作用，肿瘤缩小明显，生存期延长，并且老鼠耐受性很好。 研究者也测试了模拟节食+维C如果再联合化疗是否会有近一步的增效。他们给实验动物在节食和维C注射的同时又加上一个强力的化疗药——奥沙利铂。结果，三者联合的实验小鼠的存活率确实最高，但如果只用奥沙利铂联合无毒疗法中的一种，则效果与仅用断食+维C的无毒联合策略没有什么区别。单用化疗的效果，甚至还不如无毒组合。 为什么是这样？ 为什么仅有KRAS突变的细胞对这种策略敏感，而其他不含KRAS突变的细胞反应不明显？氧自由基是关键。 主要研究者Valter D.Longo博士是南加州大学的细胞生物学家 细胞都怕氧自由基。理论上，高剂量的维生素C可诱导肿瘤微环境中的大量生成氧自由基，从而杀死癌细胞。但细胞也有抵御氧自由基的策略。很多肿瘤细胞都能快速清除对其有害的氧自由基。 但对KRAS突变的癌细胞天生就喜欢氧自由基，大量氧自由基存在时，癌细胞反而更放肆地增生。研究者发现，癌细胞在氧化应激时，会上调血红素加氧酶-1基因，来促进细胞的铁蛋白（ferritin）分泌，进而对癌细胞产生保护作用，让癌细胞不那么惧怕氧自由基。临床数据统计显示，铁蛋白越高，KRAS突变肠癌患者生存率越低。这是在非KRAS突变的癌症患者中没有的现象。 本实验中，模拟节食的内环境可逆转这种由血红素加氧酶-1—铁蛋白造成的保护。KRAS突变的癌细胞又重新惧怕氧自由基了，因此对维C的毒性敏感。 那么其他肿瘤是否不适用于这种策略？据研究者认为不一定。如果把模拟节食联合上更多地化疗药物，或许对其他类型的肿瘤也是有效的。 当然，虽然模拟节食已经开始临床试验（据悉，至少有五个关于模拟节食的临床研究已经启动，联合其他抗肿瘤药，测评其对抗乳腺癌和前列腺癌的效果。 ），但联合维C的研究还只是动物实验结果。我们期待看到后续临床验证。 参考资料： 1. Synergistic effect of fasting-mimickingdiet and vitamin C against KRAS mutated cancers. Nature Communications volume11, Article number: 2332 (2020) 2. Vitamin C selectively kills KRAS and BRAF mutant colorectal cancer cells by targeting GAPDH. Science 350, 1391–1396 (2015). |
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