系统性红斑狼疮（SLE）是一类弥漫性结缔组织病，以多种自身抗体形成、多器官系统受累为主要特征。作为一种高度异质性疾病，SLE发病机制复杂，临床表现千变万化，且多数患者长期承受疾病控制不佳和激素、免疫抑制剂等药物不良反应的双重危害。

经过半个多世纪的努力和等待，作为全球首个获批用于治疗SLE的生物制剂——贝利尤单抗终于在中国被批准与常规治疗联合，用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动（例如：抗dsDNA抗体阳性及低补体、SELENA-SLEDAI评分≥8）的活动性、自身抗体阳性的SLE成年患者，一举成为SLE治疗界明星。

那么，在明星光环的背后，贝利尤单抗到底经历了怎样的临床试验之路？我们一起来看看。

Ⅰ期双盲、随机临床试验^[1]纳入70例SLE患者，评估内容包括不良事件、药代动力学、外周血B细胞计数、血清学和SLE疾病活动度。研究结果显示，治疗组和安慰剂组的不良事件和实验室异常发生率相似。贝利尤单抗能有效抑制SLE患者体内自身反应性B细胞水平，且耐受性良好，为其在自身免疫病中的进一步研究提供了有力证据。

Ⅱ期临床试验致力于评价贝利尤单抗联合常规治疗（SoC），治疗活动期SLE的安全性、耐受性、生物活性和疗效^[2]。结果显示，治疗组在24-52周内首次SLE复发的中位时间较对照组明显延长；52周时，原始B细胞、活化B细胞和浆细胞样CD20 B细胞减少63%-71%，抗dsDNA滴度降低29.4%。两组的不良事件和严重不良事件发生率相似。贝利尤单抗阻断BLyS与其受体结合、减少B细胞生存活化的生物活性以及良好的耐受性在Ⅱ期临床试验中再次得到印证。

最为关键的Ⅲ期临床试验，在I期和Ⅱ期临床研究的支持下强力展开。包括BLISS-52^[3]、BLISS-76^[4]和东北亚研究^[5]。

主要疗效终点是一个复合终点 (SLE应答指数-4或SRI-4)，该终点定义为与基线相比在52周时，患者必须满足SRI-4的所有三个标准，才能被视为应答者：

SIR=系统性红斑狼疮应答者指数；

SELENA-SLEDAI=红斑狼疮国家评估-系统性红斑狼疮疾病活动指数；

PGA=医师全面评估；

BILAG=英国狼疮评定组指数， BILAG以治疗为目的，包括一般情况，皮肤黏膜、神经、肾脏、血液、肌肉关节、心肺、血管8个系统，由136项临床指标组成。A表示病情非常活动，需要积极治疗；B表示病情有活动，需要密切监测或对症治疗；C表示病情稳定；D表示无该系统受累

BLISS-52/76研究^[3,4] 的汇总分析结果显示，贝利尤单抗组的系统性红斑狼疮反应指数-4（SRI4）应答率显著高于对照组，早期即出现生物标记物表达水平的显著改善，最早第4周可见补体水平显著改善，抗dsDNA水平从第8周起显著降低，并持续至研究结束。

东北亚研究^[5]主要针对中国、日本和韩国的活动期SLE患者，其中受试者大部分为中国患者（比例超过3/4），因此对中国临床用药具有重大的参考意义。该研究结果与全球Ⅲ期试验结果基本一致，第12周起贝利尤单抗组的SRI4应答率即显著高于对照组，治疗52周SRI4应答率达53.8%，持续高于对照组 （40.1%；P<0.0001）（图一）。

图一 东北亚研究主要终点：治疗52周贝利尤单抗组 SRI4 应答率显著高于对照组

次要终点体现了贝利尤单抗的更多优势，包括降低复发风险、减少激素用量及有效改善患者器官系统的受累情况。贝利尤单抗组与对照组相比，出现严重复发的风险降低 50%（P=0.0004）（图二）。

   *P=0.0004

图二 东北亚研究次要终点：贝利尤单抗组严重复发风险降低 50%

在减少激素用量方面，贝利尤单抗组52周激素累积剂量为4190mg，显著低于对照组（4758.1mg），相当于累计少服用100多片醋酸泼尼松。对基线泼尼松剂量> 7.5 mg /天的患者，与对照组相比，贝利尤单抗组维持低剂量激素治疗（泼尼松剂量下降到7.5mg/天或以下和/或激素剂量减少˃50%）的时间更长。

对于基线期有器官系统受累的患者，治疗组第52周可观察到皮肤粘膜、肌肉骨骼和血液系统等器官受累的显著改善，且患者在接受贝利尤单抗治疗52周中，不良事件AE发生率与安慰剂相似，绝大多数不良事件为轻到中度，最常见AE为上呼吸道感染，未出现新发的安全性问题。

SLE治疗是长期持久的攻坚战，一方面可能面临疾病发作-缓解-复发的恶性循环，另一方面又经历长期用药和免疫功能抑制的不良反应与毒副作用。双面夹击、苦不堪言的SLE患者亟需既能长期控制病情，又具有良好安全性的药物出现。

除了Ⅲ期临床试验，贝利尤单抗的疗效和安全性也已获得了更多长期随访研究的有力验证。随访6年的研究报告^[6]显示，接受常规治疗联合贝利尤单抗治疗的患者中，超过85%的患者无进一步器官损伤。

安全性方面，贝利尤单抗治疗组的严重感染发生率与安慰剂组相似（图三）。另一项长达7年的随访研究^[7]显示，在使用贝利尤单抗治疗的7年中，严重感染的发生率低且呈逐渐下降的趋势（图四）。

图三 贝利尤单抗组的严重感染发生率*与安慰剂组相似。

*严重是指导致死亡、威胁生命的、要求患者住院或延长住院时间、导致持久性或明显残障/失能或先天性异常/出生缺陷或有医学重要性的AE。

图四 贝利尤单抗治疗7年，严重感染的发生率低且呈逐渐下降趋势

自2011年在美国上市以来，贝利尤单抗已在70多个国家批准使用。2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）推荐，对常规治疗反应不佳的患者，应考虑加用贝利尤单抗，且为A级证据推荐^[8]。

恰逢2019年贝利尤单抗在中国获批上市，我国SLE治疗终于进入生物治疗的崭新时代。我们坚信，未来可期，临研之路虽长，顽疾终将攻克。

正可谓，千淘万漉虽辛苦，吹尽狂沙始到金！

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