含噻唑基雷帕霉素类衍生物及其应用的制作方法（专利）

含噻唑基雷帕霉素类衍生物及其应用的制作方法 【专利摘要】本发明涉及一种雷帕霉素类衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐。本发明还涉及上述化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途，以及所述雷帕霉素类衍生物的制备方法。 【专利说明】含噻唑基雷帕霉素类衍生物及其应用【技术领域】 [0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及新的雷帕霉素类衍生物、其光学活性体及其药学上可接受的盐，包括它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该化合物及其衍生物用于制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。 【背景技术】 [0002]恶性肿瘤严重危害人类健康。全球每年肿瘤新发病人数超过1200万人，我国每年因恶性肿瘤死亡的人数约有130万人。现有抗肿瘤药物的临床应用使肿瘤在一定程度上得到了抑制，然而，对危害人类生命健康最严重的恶性肿瘤的治疗仍未能达到满意的效果。面对巨大的用药人群，急需开发新型靶向抗肿瘤药物。 [0003]雷帕霉素(rapamycin)是由吸水链霉菌FC904(Streptomyces hygroscopicusFC904)发酵产生的多功能药物，现称西罗莫司(sirolimus)。雷帕霉素是大环内酯类化合物，作为器官移植抗排斥药物应用于临床，后来又作为治疗冠状动脉再狭窄的药物涂层支架应用于临床；它是哺乳动物细胞内丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶mTOR(mammalian targetofrapamycin,哺乳动物雷帕霉素靶位)抑制剂。mTOR作为细胞生长增生的中心调控者，人体多种肿瘤细胞中可见mTOR通路的失调，以其为靶点开发的mTOR抑制剂可有效抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和逆转细胞毒药物耐药性。因此，雷帕霉素的多个化学半合成衍生物现已由FDA批准应用于晚期癌症的治疗；其中代表性的药物有:惠氏制药(Wyeth)开发的Temsirolimus (CC1-779),已被FDA批准治疗晚期肾癌；诺华公司(Novartis)研发的Everolimus,于2009年被FDA批准用于晚期肾癌治疗。Deferolimus为Ariad公司研发，无免疫抑制活性。该药于2005年由FDA经快速审批通道批准用于治疗软组织和骨骼恶性肿瘤。近年来又发现它具有延长哺乳动物寿命的作用，有十分广阔的应用前景。 [0004]相关研究表 明，在上述西罗莫司衍生物中，以C40位经化学半合成方法得到的衍生物抗肿瘤活性突出，且免疫抑制活性较低，本发明人在参考文献的基础上，设计合成了一系列雷帕霉素类衍生物，经体外免疫抑制活性测试和抗肿瘤活性筛选，结果表明具有无或低免疫抑制活性且具有强抗肿瘤活性。  【发明内容】  [0005]本发明涉及通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐， [0006] 【权利要求】 1.通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐， 2.权利要求1的通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐， 其中， X 为“单键”或-O(CH2)n-; n为2-4的整数； R1为氢、C原子数为1-3的烷基或C原子数为3-7环烷基； R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷氧基甲基、烷氧基乙基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N- 二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N- 二烷基氨基磺酰基或C原子数为1-3的亚烷基二氧基，其中所述烷基的C原子数为1-4，所述烷氧基的C原子数为1-4。 3.权利要求2的通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐， 其中， X 为“单键”或-O(CH2)n-; n为2-4的整数； R1为C原子数为1-3的烷基； R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷氧基甲基、烷氧基乙基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N- 二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N- 二烷基氨基磺酰基或C原子数为1-3的亚烷基二氧基，其中所述烷基的C原子数为1-4，所述烷氧基的C原子数为1-4。 4.权利要求3的通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐， 其中， X为“单键”; R1为C原子数为1-3的烷基； R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷氧基甲基、烷氧基乙基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N- 二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N- 二烷基氨基磺酰基或C原子数为1-3的亚烷基二氧基，其中所述烷基的C原子数为1-4，所述烷氧基的C原子数为1-4。 5.权利要求3的通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐， 其中， X 为-O (CH2)n-; n为2 ; R1为C原子数为1-3的烷基； R2为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、烷基硫基、烷基磺酰基、烷氧基甲基、烷氧基乙基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N- 二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基磺酰基、N，N- 二烷基氨基磺酰基或C原子数为1-3的亚烷基二氧基，其中所述烷基的C原子数为1-4，所述烷氧基的C原子数为1-4。` 6.权利要求1的通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐， 40-N-(6-氯-3-甲基苯并噻唑-2-亚基)-氨基雷帕霉素(RAP-Tl) 40-N-(5-氯-3-甲基苯并噻唑-2-亚基)-氨基雷帕霉素(RAP-T2) 40-N-(3-甲基苯并噻唑-2-亚基)-氨基雷帕霉素(RAP-T3) 40-N-(4-氟-3-甲基苯并噻唑-2-亚基)_氨基雷帕霉素(RAP-T4) 40-N-(6-氟-3-甲基苯并噻唑-2-亚基)-氨基雷帕霉素(RAP-T5) 40-0-(2-(3-甲基苯并噻唑-2-亚胺基)乙基)氧雷帕霉素(RAP-T6)。 7.一种药用组合物，其包含权利要求1-6中任何一项所述的通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。 8.权利要求1-6中任何一项的的通式I的化合物、其衍生物、其旋光异构体及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。 9.权利要求8所述的应用，其中所述癌症为实体瘤或非实体瘤。 10.权利要求1-6中任何一项的通式I的化合物的制备方法，由化合物A-1生成氨基化合物A-2，将化合物A-2与季氨盐类化合物A-3经有机碱催化反应得到通式为I所示的化合物； 【文档编号】A61P35/00GK103739616SQ201310737656 【公开日】2014年4月23日 申请日期:2013年12月27日 优先权日:2013年12月27日 【发明者】谢立君, 程元荣, 黄捷, 李夸良, 余辉, 杨国新, 金东伟 申请人:福建省微生物研究所。