普瑞巴林胶囊

1、糖尿病患者：根据当前的临床实践，有些糖尿病患者因接受普瑞巴林治疗而致体重增加时，需要调整降糖药物。
2、血管性水肿：上市后报告中，一些患者在开始使用或长期使用普瑞巴林后出现血管性水肿。特异性症状包括面、口(舌、唇和牙龈)及颈部(咽和喉)肿胀。有血管性水肿导致呼吸系统损伤危及生命，需紧急处理的个例报告。如果患者出现这些症状应立即停用本品。既往发生过血管性水肿的患者服用本品时应注意相关症状。此外，同时服用其它引起血管性水肿的药物时(如血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI])，血管性水肿的发生风险可能增加。
3、超敏反应：上市后报告中，一些患者开始使用普瑞巴林短时间内出现超敏反应。不良反应包括皮肤发红、水疱、荨麻疹、皮疹、呼吸困难及喘息。如果患者出现这些症状应立即停用本品。
4、停用抗癫痫药物(AEDs)：同所有抗癫痫药物一样，普瑞巴林应逐渐减停，从而使癫痫患者发作频率增加的风险最小化。如需停用本品，建议至少用1周时间逐渐减停。
5、外周水肿：
(1)普瑞巴林可能引起外周水肿。短期临床试验(患者无具有显著临床意义的心脏疾病或外周血管疾病)未显示外周水肿与心血管并发症(如高血压或充血性心力衰竭)有明确的关联。外周水肿与提示肝肾功能减退的实验室检查变化无关。在临床对照试验中，普瑞巴林组和安慰剂组出现外周水肿的发生率分别为6%和2%。因外周水肿停药的患者比例，在普瑞巴林组和安慰剂组分别为0.5%和0.2%。
(2)患者同时服用普瑞巴林和噻唑烷二酮类抗糖尿病药出现体重增加和外周水肿的频率高于单独服用两药中的任一药物。总体安全性数据库中，大部分服用噻唑烷二酮类抗糖尿病药的患者是糖尿病周围神经病变伴随疼痛研究中的受试者。该人群中出现外周水肿的患者比例，在噻唑烷二酮类抗糖尿病药组、普瑞巴林组和两药合用组分别为3%(2/60)，8%(69/859)和19%(23/120)。与之相似，出现体重增加的患者比例，在噻唑烷二酮类抗糖尿病药组、普瑞巴林组和两药合用组分别为0%(0/60)，4%(35/859)和7.5%(9/120)。由于噻唑烷二酮类抗糖尿病药可引起体重增加和/或液体潴留，可能加重或导致心力衰竭，普瑞巴林与该类药物合用时应关注病情变化。由于相关数据有限，纽约心脏病学会(NYHA)心功能III级或IV级的充血性心力衰竭患者应谨慎使用本品。
6、头晕、嗜睡、意识丧失、意识错乱和精神损害：普瑞巴林治疗可伴随头晕与嗜睡，这可能增加老年人发生意外伤害(跌倒)的风险。普瑞巴林上市后，已有报告某些患者出现意识丧失、意识错乱及精神损害。因此，建议患者在熟悉药物的潜在作用前应谨慎用药。在对照试验中，普瑞巴林组和安慰剂组患者头晕的发生率分别为31%和9%。普瑞巴林组和安慰剂组患者嗜睡的发生率分别为22%和7%。头晕及嗜睡通常在开始使用本品的短时间内出现，高剂量组出现频率较高。对照研究中，头晕和嗜睡是导致停药的最常见不良反应(各4%)。在短期对照研究中，报告这两类不良反应的普瑞巴林组患者，直至最后一次服药仍存在头晕或嗜睡的患者比例分别为30%或42%。
7、体重增加：
(1)普瑞巴林可能引起体重增加。在最长为14周的临床对照试验中，体重较基线增加≥7%的患者，在普瑞巴林组和安慰剂组分别为9%和2%。普瑞巴林组中极少数患者(0.3%)因体重增加退出试验。普瑞巴林组出现的体重增加与剂量和持续暴露时间有关，与基线体重指数(BMI)、性别或年龄无关。体重增加并非仅限于水肿患者。(见【注意事项】)短期临床对照研究中，体重增加没有引起有重要临床意义的血压改变，但是，应用普瑞巴林后出现的体重增加对心血管系统的长期影响未知。
(2)糖尿病患者中，普瑞巴林组和安慰剂组体重增加分别为1.6 Kg(范围：-16至16Kg)和0.3 Kg(范围：-10至9Kg)。服用本品至少2年的333名糖尿病患者群，平均体重增加5.2Kg。未对应用普瑞巴林后出现的体重增加是否影响血糖控制进行系统性评估。在糖尿病患者中进行的长期开放性临床对照试验显示，服用本品与血糖失控无关(用HbA1C测试)。
8、戒断症状：接受短期和长期普瑞巴林治疗后，部分患者可出现停药戒断症状。曾报告过以下事件：失眠、头痛、恶心、焦虑、腹泻、流感样综合征、惊厥、神经过敏、抑郁、疼痛、多汗和头晕。治疗开始时应告知患者这些情况。普瑞巴林使用期间或停用后不久可能会出现惊厥，包括癫痫持续状态和癫痫大发作惊厥。对于停止普瑞巴林长期治疗，数据表明戒断症状的发生率和严重程度可能与普瑞巴林的剂量有关。
9、潜在致癌性：标准终生致癌性的临床前动物研究显示，两种不同品系小鼠出现血管肉瘤非预期的高发生率。(见【药理毒理】)该发现的临床意义未知。上市前开发过程中的临床经验对于评估普瑞巴林人体应用的潜在致癌性无直接意义。各类不同人群的临床研究中，12岁以上的患者，总暴露为6396患者-年，报告新发或既往肿瘤加重的共57例。由于未应用本品的类似人群肿瘤发生率及复发率未知，因此这类人群的肿瘤发生率是否受普瑞巴林的影响未知。
10、眼科影响：
(1)对照研究中报告视物模糊的患者比例，普瑞巴林组(7%)高于安慰剂组(2%)，大部分患者的症状可随持续用药而消失。少于1%的患者因为视觉相关事件(主要为视物模糊)停药。
(2)超过3600名患者按计划接受了眼科检查，包括视力、视野及散瞳后眼底镜检查。结果显示普瑞巴林组和安慰剂组出现视力下降的患者比例分别为7%和5%，出现视野改变的患者比例分别为13%和12%，出现眼底镜下改变的患者比例在两组均为2%。
(3)虽然上述眼科发现的临床意义未知，但应告知患者如果出现视觉改变，应通知医生。如果视觉失调持续存在，应考虑进一步评估。已经定期进行眼科检查的患者应增加检查频率。
(4)上市后经验中，已有报告某些患者出现视觉不良反应，包括失明、视觉模糊或其他视力变化，其中许多都是暂时性的。停用普瑞巴林后这些视觉症状可能会改善或消失。
11、肌酸激酶升高：服用普瑞巴林后可出现肌酸激酶升高。肌酸激酶最高值与基线的平均差值在普瑞巴林组和安慰剂组分别为60U/L和28U/L。在不同患者群的所有对照试验中，肌酸激酶值超过正常上限至少3倍的患者比例在普瑞巴林组和安慰剂组分别为1.5%和0.7%。上市前临床试验中，普瑞巴林组有三例患者报告出现横纹肌溶解事件。由于这些病例存在可能导致或促成肌病事件的因素，这些肌病事件与本品的关系并不明确。医生应告知患者如出现难以解释的肌肉疼痛、触痛或无力，特别是这些肌肉症状伴有全身不适或发热时，应迅速报告。如疑似或确诊为肌病或肌酸激酶显著升高时，应停用本品。
12、血小板计数减少：服用普瑞巴林后可出现血小板计数减少。普瑞巴林组血小板平均最多减少20×103/µL，而安慰剂组平均最多减少11×103/µL。在对照试验的总体数据库中，普瑞巴林组和安慰剂组出现有潜在临床意义的血小板减少(定义为低于基线水平20%和3/µL)的患者比例分别为3%和2%。仅一例患者服用本品后出现严重的血小板减少，血小板计数低于20x103/µL。随机对照试验中，未观察到服用本品后与出血相关的不良反应增加。
13、PR间期延长：服用普瑞巴林后可出现PR间期延长。临床试验的心电图数据分析显示，本品剂量≥300mg/日时PR间期平均延长3-6毫秒。该变化不增加PR间期延长超过基线25%的风险，不增加PR间期超过200毫秒的患者比例，不增加Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞风险。对基线PR间期延长及服用其它导致PR间期延长药物的患者进行亚组分析，未发现PR间期延长的风险增加。然而由于该类患者数量有限，该分析结果并非定论。
14、性别：临床试验表明，性别对普瑞巴林血药浓度未见有临床意义的影响。
15、肾功能衰竭：已有肾功能衰竭病例报告，在某些病例中，停用普瑞巴林后，此不良反应可逆转。
16、肝功能损害：对肝功能损害的患者未进行特别药代动力学研究。由于普瑞巴林不发生显著代谢，主要以原形药物形式从尿中排出，预计肝功能损害不会显著改变普瑞巴林血浆浓度。
17、老年人：普瑞巴林的清除往往随年龄增加而减少。口服普瑞巴林后清除减少与肌酐清除率随年龄增加而下降相一致。对伴有与年龄有关的肾功能损害患者，有必要减少普瑞巴林剂量。
18、哺乳期母亲：在10名至少已生产12周的哺乳期妇女中，对每12小时给予150 mg(每日剂量300 mg)普瑞巴林的药代动力学进行了评估。哺乳对普瑞巴林药代动力学的影响很小或根本没有影响。普瑞巴林会可泌到乳汁中，乳汁中的平均稳态浓度约为母亲血浆中平均稳态浓度的76%。对于接受剂量300 mg/天或最大剂量600 mg/天的妇女，其婴儿从乳汁中获取的普瑞巴林剂量估计分别为0.31或0.62 mg/kg/天(假设平均母乳消耗量为150 mL/kg/天)。按mg/kg计算，这些估计剂量约为母亲每日总剂量的7%。
19、充血性心力衰竭：普瑞巴林上市后，已有报告某些接受普瑞巴林治疗的患者发生充血性心力衰竭。这些反应多见于老年心血管损害患者使用普瑞巴林治疗神经性适应症期间。这些患者应慎用普瑞巴林。停用普瑞巴林后，这些反应可消失。
20、下消化道功能减弱：根据上市后报告，当与可能导致便秘的药物(如阿片样镇痛药)联合使用时，普瑞巴林可能导致与下消化道功能减弱有关的事件(例如肠梗阻、麻痹性肠梗阻以及便秘等)。当普瑞巴林与阿片类药物合用时，可能需要考虑防止便秘的措施(尤其是女性患者和老年患者)。
21、脑病：曾有脑病病例报告，多见于患有可引起脑病的潜在疾病的患者中。
22、乳糖不耐受：普瑞巴林含有乳糖一水合物。患有半乳糖不耐受、原发性乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的患者不应使用本品。
23、对驾驶和操作机器能力的影响：普瑞巴林对驾驶和操作机器的能力可能具有轻度或中度影响。本品可能导致头晕和嗜睡，因此可能会影响驾驶或操作机器的能力。建议患者在明确本品是否会影响他们从事这些活动的能力前，不要开车、操作复杂的机器或从事其他有潜在危险的活动。
24、药物滥用和依赖：
(1)未知本品对药物滥用的受体位点有活性作用。在上市后经验数据库中曾报告过误用和滥用。与任何一种中枢神经系统活性药物一样，医生应仔细评估患者药物滥用史并观测是否存在本品误用或滥用征象(例如出现耐受，剂量提高，觅药行为)。
(2)滥用：一项镇静/安眠药(包括酒精)娱乐性使用者的研究显示，对普瑞巴林(450mg，单剂)的主观评价包括“药效好”、“高度的”、“喜爱”等，程度与安定(30mg，单次)类似。5500余例患者的临床对照研究整体显示，将欣快作为不良反应报告的患者比例在普瑞巴林组和安慰剂组分别为4%和1%。在部分患者群中，该不良反应报告率较高(1%至12%)。
(3)依赖：临床研究中快速或突然停用本品，一些患者报告失眠、恶心、头痛和腹泻等症状(见【注意事项】)，提示躯体依赖性。
25、自杀行为和想法：
(1)因任何适应症而接受抗癫痫药(AED)治疗的患者，抗癫痫药(包括本品)会增加患者自杀想法或行为的风险。AED治疗期间，应监测患者是否出现下述症状或症状恶化：抑郁、自杀想法或行为，和/或情绪或行为的任何异常变化。对199项包括11种不同AED的安慰剂对照临床试验(单药治疗和辅助治疗)进行合并分析，发现AED治疗组患者的自杀想法或行为的风险约为安慰剂组患者的2倍(调整后的相对风险为1.8，95%可信区间：1.2，2.7)。这些临床试验中位治疗时间为12周，27,863例AED治疗组患者的自杀行为或想法发生率的估算值为0.43%，而16,029例安慰剂组患者发生率的估算值为0.24%，表明每530例治疗患者中约增加1例有自杀想法或行为的患者。试验中药物治疗组有4例自杀患者，安慰剂组无自杀患者；但因病例数太少，尚不能得出药物对自杀影响的任何结论。
(2)在AED治疗开始一周之后，即观察到AED治疗可增加自杀想法或行为的风险，且持续存在于整个治疗评估期间。因纳入分析的大多数临床试验均不超过24周，故未能评价24周后自杀想法或行为的风险。纳入数据分析的药物所引起自杀想法或行为的风险基本一致。上述风险发现于不同作用机制的AED和多种适应症中，说明此风险普遍存在于所有AED治疗的任何适应症中。在分析的临床试验中未发现风险随年龄(5-100岁)有明显变化。
26、孕妇及哺乳期妇女用药：
(1)动物研究显示本品具有生殖毒性。(见【药理毒理】)。本品对人类的可能风险目前未知。
(2)尚无本品对女性生育力影响的临床数据。
(3)在一项评价本品对精子活动力影响的临床试验中，健康男性受试者暴露于600mg/天剂量的本品。给药3个月后，未发现精子活动力受到影响。妊娠妇女使用普瑞巴林的数据不足，除非必要(孕妇服药的益处明显大于药物对胎儿的潜在风险)，否则妊娠期间不应服用本品。育龄妇女必须应用有效的避孕措施。普瑞巴林可分泌到人乳中(见【注意事项】)。普瑞巴林对新生儿/婴儿的作用尚不清楚。必须考虑哺乳对孩子的益处及治疗对母亲的益处，以决定是停止哺乳还是停止普瑞巴林治疗。
27、儿童用药：
(1)一项药代动力学和耐受性研究在儿科癫痫患者(年龄组：1到23个月、2到6岁、7到11岁以及12到16岁)中对普瑞巴林剂量水平2.5、5、10和15 mg/kg/天进行药代动力学评估。
(2)总体而言，当儿科患者在空腹状态下口服普瑞巴林后，各年龄组的血浆浓度达峰时间相似，均出现在用药后0.5到2小时之间。
(3)在各年龄组中，普瑞巴林Cmax和AUC参数的增加与剂量增加呈线性关系。与体重≥30 kg的患者相比，体重低于30 kg的儿科患者的AUC低30%，这是因为这些患者的体重调整清除率高出43%。6岁及以下儿科患者和7岁及以上儿科患者中的普瑞巴林终末半衰期平均分别为3到4小时和4到6小时。
(4)群体药代动力学分析表明，肌酐清除率是普瑞巴林口服清除率的一个显著性协变量，而体重是普瑞巴林表观口服分布容积的一个显著性协变量，且这些关系在儿科患者与成人患者中相似。尚未在年龄小于3个月的患者中执行普瑞巴林药代动力学研究(见【不良反应】)。由于该人群中安全性和疗效的数据不充足，年龄小于12岁的儿童和青少年(12-17岁)不推荐使用本品。
28、老年用药：老年患者(年龄65岁以上)由于肾功能减退可能需要减量(见【用法用量】肾功能损伤患者用药)。
29、药物过量：
(1)上市后，普瑞巴林过量引起的最常见不良反应包括嗜睡、意识模糊状态、激动和坐立不安。在罕见情况下，曾有昏迷病例报告。人体急性药物过量的症状、体征及实验室检查发现。
(2)普瑞巴林过量使用的经验有限。临床研发项目中，报告偶然药物过量的最高剂量为8000mg，未产生明显临床后果。临床研究中，一些患者过量服药高达2400mg/日。高剂量组(≥900mg)患者的不良反应类型与推荐剂量组没有临床差异。
(3)药物过量的治疗或处理：普瑞巴林过量没有特异性解毒药物。如果确认药物过量，可试用洗胃或催吐法清除未吸收药物，通常应注意保持气道通畅。一般支持治疗包括监测生命体征和观察临床状况。虽然少数已知的本品过量病例未应用血液透析，但可能要根据患者的临床状况或肾功能损伤程度决定是否使用血液透析。标准的血液透析可明显清除普瑞巴林(4小时内约清除50%)。