【深度】Nature:（附专家见解）脾-脑调控免疫功能的非经典通路原创 神经周刊 神经周刊 微信号SJZK1225 功能介绍深度解读神经科学领域最新进展，重点归纳神经科学领域研究工具，全面盘点神经科学领域前沿成果。神经科学领域研究者的小助手—神经周刊 昨天来自专辑 神经免疫专辑  2020年4月29日发表在Nature主刊的来自清华大学祁海课题组、钟毅课题组和上海科技大学胡霁课题组的论文“Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation”【2】解释了神经系统调控体液免疫中脾脏浆细胞生成的神经化学和环路机制。 体液免疫中起特异性免疫作用的B细胞在淋巴结、脾脏中接受辅助T细胞和树突状细胞的刺激分化为可以产生特异性抗体的成熟B细胞和记忆B细胞，在接受刺激后的B细胞一部分直接成为能分泌抗体的浆细胞（plasma cell，PC）；另一部分会集中起来大量增殖，形成生发中心（germinal center，GC），并被进一步筛选分化成浆细胞。  B细胞的成熟过程，图来自【5】 本文创新性使用酒精消融脾神经，发现失去神经支配后由抗原免疫引起产生的脾脏浆细胞（spleen plasma cell, SPPC）大量减少，但是产生的GC没有减少。动物静脉注射外周神经的主要神经递质：去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）和乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）发现免疫后动物的SPPC显著增加，在B细胞表达膜上锚定的乙酰胆碱酯酶可以阻断这种增加，说明ACh是直接促进SPPC生成的物质。 随后研究人员又发现SPPC高丰度表达含α9亚基的乙酰胆碱受体，通过构建嵌合体动物发现B细胞特异性敲除Chrna9（乙酰胆碱受体α9亚基编码基因，该敲除小鼠所有的B细胞缺乏α9亚基的乙酰胆碱受体）能减少免疫引起的SPPC生成，表明脾神经活动通过激活B细胞nAChRs增强SPPC的产生。 已有研究报道T细胞可以在NE激活下分泌Ach【3】，研究人员通过构建嵌合体动物特异性标记表达胆碱乙酰基转移酶（choline acetyl transferase，ChAT）的T细胞，发现其周围密集分布着NE神经纤维和SPPC，化学遗传学结合白喉毒素特异性杀死这类T细胞后，免疫引起的SPPC减少，但是GC不变，说明这类T细胞可能通过分泌乙酰胆碱中继神经对SPPC生成的调节作用。 在外周发现了脾神经对SPPC生成的调节作用之后，研究人员尝试寻找脾神经与大脑的神经连接。利用逆行跨多级的伪狂犬病毒示踪发现脊髓、脑干和下丘脑有大量信号分布。其中与焦虑和恐惧的生理行为反应密切相关的杏仁核中央核（central nucleus of the amygdala，CeA）和压力相关的下丘脑室旁核（paraventricular nucleus of the hypothalamus，PVN）大量的神经元被病毒标记。 CeA和PVN都含有大量的促肾上腺激素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）神经元【4】，研究人员利用病毒策略灭活或者抑制CeA和PVN这类神经元后发现免疫引起的SPPC都减少了；化学遗传学激活这些神经元，SPPC增加，消融脾神经能消除这种作用。说明CeA和PVN的CRH神经元通过脾神经调控了SPPC的生成。 既然大脑与脾脏的SPPC生成是有直接的解剖学和功能学的联系，那么行为和情绪是不是也能通过大脑来影响免疫功能呢？因为CeA与PVN都与应激有关，研究人员测试了重度应激和轻度应激对免疫功能的影响。发现重复短时间高台站立这种温和的刺激能通过同时激活PVN和CeA来增加免疫后分泌特异性抗体的SPPC生成，并且这种温和刺激后产生的免疫效应可以持续长达一个月。至此，文章提出，适当的压力可能可以增强机体的体液免疫功能，为转化医学应用提供神经生物学基础。  引自Flurin Cathomas & Scott J. Russo. Nature. 2020 大脑作为机体功能的控制中心，维持着生理体征的稳定、指导着本能行为和情绪以及认知等高级行为的输出。从一定程度上来说，大脑能根据外界信息的输入调整内部功能和稳态，大脑状态可以通过多个维度的网络反映在生理体征、行为情绪上，而调节生理体征和行为情绪的网络之间又可能存在相互影响。从大脑的司令部功能出发，可能是我们理解机体作为一个系统的整体性，以及稳态破坏（亚健康、疾病等）后进行整体干预的新角度。 作者：中国科学院深圳先进技术研究院 李同学 为进一步促进大家对脑-外周脏器的神经连接的交流，特设立微信群交流，欢迎入坑! 项红兵教授，博士/硕士研究生导师。1991年毕业于同济医科大学医疗系，2004年获华中科技大学麻醉专业博士学位，2009年-2011年在耶鲁大学和Oregon Health & Science University从事疼痛、瘙痒以及中枢与外周脏器神经环路基础研究。 大脑调控外周脏器功能通常是由神经-内分泌-免疫网络来介导的。虽然已知脾脏有重要的免疫调节作用，但一直以来无法明确神经系统如何通过脾脏来调控免疫功能。祁海/胡霁/钟毅合作研究正好填补这一空白。 该研究结果的重大意义在于： 第一，深化我们对脾脏功能的进一步认识。临床上往往关注脾脏的病理状态如脾功能亢进，由于脾脏对接体循环，它对全身血液成分的调控能够解释肝-脾综合征和全身性炎症反应的病理机制。以前已经发现，脾脏是胆碱能抗炎症通路实现对炎症反应进行调控的功能枢纽，有研究分别揭示了迷走神经-脾脏协同调控急性肺部感染损伤和肾脏缺血再灌注损伤的分子机制。此次新发现关注的是脾脏在机能正常状态下，躯体行为刺激如锻炼身体，可经脑-脾神经环路直接作用于脾脏，发挥增强免疫功能的作用，这为脾脏神经免疫学研究拓展出了一个新视野。 第二，脾神经活动响应中枢刺激的探索过程将成为研究中枢干预外周脏器功能的标准范式。中枢神经系统如何调控循环、呼吸、泌尿和消化等功能是一个新兴的交叉学科研究热点，许多重大科学问题需要回答。此研究使用病毒逆行追踪方法绘制了连接脾脏和大脑的神经环路图，该方法依赖于监测一种由病毒编码的荧光蛋白表达，这种荧光蛋白可以“跳跃”穿过连接脾-脑神经元的突触，能够追踪并且确定了两个关键的脑区（杏仁核和下丘脑室旁核）含有连接脾神经的脑网络神经元。这为脑-脾神经连接提供了重要的解剖学结构证据。与此同时，光遗传学技术与电生理记录又为脾神经活动响应中枢刺激提供了重要的功能学证据。相信未来数年外周脏器与脑网络的神经“对话”研究将迎来大的飞跃。 参考文献： 【1】Ben-Shaanan, T. L. et al. Activation of the reward system boosts innate and adaptive immunity. Nat. Med. 22, 940–944 (2016) 【2】Zhang, X., Lei, B., Yuan, Y. et al. Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation. Nature 581, 204–208 (2020). 【3】Rosas-Ballina, M. et al. Acetylcholine-synthesizing T cells relay neural signals in a vagus nerve circuit. Science 334, 98–101 (2011) 【4】Peng, J. et al. A quantitative analysis of the distribution of CRH neurons in whole mouse brain. Front. Neuroanat. 11, 63 (2017). 【5】Stebegg M, Kumar SD, Silva-Cayetano A, Fonseca VR, Linterman MA, Graca L. Regulation of the Germinal Center Response. Front Immunol. 2018;9:2469. Published 2018 Oct 25. doi:10.3389/fimmu.2018.02469 |
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