专访 | 项轶：免疫治疗前不只要检测PD-L1，联合预测模型是关键

筛选出适宜的人群，是免疫治疗获益的前提和关键。在精准医疗时代，免疫治疗相关生物标志物，尤其是大Panel的应用越来越受到关注。上海瑞金医院呼吸和危重症科的项轶教授就免疫相关生物标志物组合预测疗效等问题进行了解答。

/ 值得关注的biomarker有哪些？ /

图：文献中潜在的有价值的免疫抑制剂疗效标记物（来源：Jonathan J. et al.,Nature Reviews, 2019）

• PD-L1和TMB

NSCLC免疫分子生物标记物（biomarker），大家都耳熟能详的是PD-L1和TMB，PD-L1的疗效预测能力是毋庸置疑的。

关于肿瘤突变负荷（TMB），很多医生一直认为它对纳武单抗有疗效预测作用，实际上对其他的免疫治疗药物也有，但是单独使用仍然不是特别理想，需要联合其他指标。

目前临床已经报道过，或临床前研究报道过的标记物，还包括了：HLA，CNV，TCR，GEP，STK11 等。

• HLA基因相关
  

人类HLA-Ⅰ类基因多样性，代表着机体T细胞的识别能力。HLA-Ⅰ类基因多样性越多，CD8+T细胞识别肿瘤能力就越强；而多样性明显丧失，识别能力就会下降，免疫治疗的疗效也会降低。

HLA基因杂合性缺失（Loss of Heterozygous，LOH）也是免疫逃避的一个原因。目前已经有报道，大概40%的非小细胞肺癌早期存在HLA-LOH。

这两个与HLA基因相关的一些改变，可能会成为有效的免疫治疗疗效预测因子，与TMB结合预测效果更好。

• 炎症T细胞相关基因表达水平（GEP）

图：肿瘤微环境标志物GEP

免疫应答的效果与肿瘤内部的免疫微环境关系密切，如果肿瘤内部有大量的免疫细胞，但是TMB不够高，可能疗效也不很好（C）；如果TMB很高，但是炎症细胞无法浸润进去（B），或者即使内部有T细胞，但是这种T细胞是没有功能的，也不能产生有效的免疫答。

GEP可以提示肿瘤内免疫微环境的状态，有多个研究证明它的预测效果非常好，与TMB结合会使疗效预测的能力更高，相关的组合研究目前在临床已有一些报道。

• STK11基因突变

STK11是一个抑癌基因，目前已知它可能是免疫治疗抑制的一个负效基因，如果出现突变，免疫的疗效相对比较差。如果说它和TMB结合在一起，疗效预测能力就更加高一点。

联合预测是趋势

可以预测，未来在免疫治疗之前，不仅仅要了解PD-L1、TMB，更多与免疫相关的其他基因的表现也很重要。这其实是一组基因，所以预测模型的建立是关键。

不同的癌种，不同的药物，需要不同的预测模型去证明。项轶教授认为，这是非常复杂的过程，但是可以预见在不久的未来能看到这一天。

/ 如何选择需要检测的靶点 /

从临床应用来说，如果患者一线考虑免疫治疗，目前需要检测PD-L1。但有医生认为，如果联合化疗，甚至可能无需检测PD-L1，因为PD-L1阴性或者刚刚阳性（＞1%）的病人，也能从中免疫联合化疗中获益。但是检测的好处在于，更加有利于指导药物的选择。

虽然目前报道出来上述这些靶点，但目前还不能够实现所有潜在靶点的检测。

一方面，许多标志物的检验价值需要进一步验证；另一方面，这些检测手段对于绝大部分医院来说技术门槛比较高，需要借助于更加专业的检测平台。

相对来说，PD-L1的免疫组化技术已经较为成熟，很多医院已经有条件独立开展，但除此之外更多的基因分析，则需要专业人士去做。

/ 为什么NGS的重要性日益凸显？/

NGS（高通量测序）大panel最大的好处是，可以同时检测多个基因，不仅节省标本，也能给精准化治疗提供更多的依据。

参考靶向治疗的精准化历程，人们目前已知，单纯检测一两个基因是不够的，更多的基因背景可以告诉我们，同样是靶向药物，哪些人可以单独使用，哪些人需要靶向联合化疗，抗血管生成等。

免疫治疗也一样，早期我们只知道PD-L1，现在有更多的细分标准，可以看到多种免疫治疗的预测模型，对于受益的人群的划分更加精细。

免疫治疗即将步入个体化时代，NGS大panel检测是必不可少的推动力。