利妥昔单抗在肾脏疾病应用病例分享（一）福建省立医院肾内科洪富源福建省立医院肾内科病历摘要福建省立医院肾内科患者女性，65岁，因“反复浮肿三年，加重一周”于2016年8月入院高血压9年，“氨氯地平5mgQD，缬沙坦160mgQD”治疗，血压波动于140~150/70~90mmHg。糖尿病8年，“二甲双胍、西格列汀”治疗，糖化血红蛋白波动于6~8%。三年前出现浮肿、蛋白尿2+，当地医院考虑“糖尿病肾病”，缬沙坦80mg增加160mg，浮肿反复出现，偶有利尿剂（呋塞米）治疗9年前右侧脑小梗塞，遗留偶有右侧肢体麻木。长期“阿司匹林，阿托伐他汀”治疗BP：150/85mmHg面部、双下肢浮肿生化全套:白蛋白29g/L,总胆固醇7.2mmol/L，血肌酐75mmol/L24小时尿蛋白定量7.3g尿蛋白3+隐血2+自身免疫全套，抗中性粒细胞胞浆抗体，血清蛋白电泳，乙肝丙肝等阴性GHb：7.1%眼科会诊：双眼白内障，眼底不清。PLA2R抗体：未查福建省立医院肾内科糖尿病肾病诊断福建省立医院肾内科糖尿病肾病通常是根据UACR增高或eGFR下降同时排除其他CKD而做出的临床诊断糖尿病肾病鉴别诊断蛋白尿不伴糖尿病视网膜病变糖尿病病程5年内出现显性蛋白尿肾功能不全不伴明显蛋白尿突然出现的肾病综合征GFR快速下降（每月＞1ml/min）持续性的肉眼血尿或无法解释的镜下血尿红细胞管型福建省立医院肾内科肾脏病理膜性肾病高血压肾损害病理改变PLA2R，IgG1、2、3、4：未查福建省立医院肾内科治疗（一）甲泼尼龙48mgQDCTX1.0氨氯地平5mgBID，缬沙坦80mgBD诺和30降糖福建省立医院肾内科随访（一）福建省立医院肾内科甲泼尼龙逐渐减量至8mgQD口服环磷酰胺24小时尿蛋白定量3-10.5g尿蛋白：2~3+，血尿：1~2+生化：白蛋白25~35g/L治疗（二）2017年9月甲泼尼龙8mgQD他克莫司2mgBID氨氯地平5mgBID，缬沙坦80mgBD诺和30降糖福建省立医院肾内科随访（二）福建省立医院肾内科甲泼尼龙8mgQD他克莫司2~3mgBID他克莫司血药浓度：3-624小时尿蛋白定量1.5-6.5g尿蛋白：2~3+，血尿：1~2+生化：白蛋白30~35g/L偶有双下肢浮肿治疗（三）2018年9月PLA2R抗体：1：100甲泼尼龙4mgQD利妥昔单抗600mg/周X4周倍博特1#BID西格列汀、达格列净福建省立医院肾内科随访（三）2020.1.7停甲泼尼龙24小时尿蛋白定量0.15g尿蛋白：-，血尿：1+生化：白蛋白45g/LPLA2R抗体：阴性无浮肿倍博特1#BID西格列汀、达格列净阿司匹林阿托伐他汀福建省立医院肾内科保守治疗激素+CTX激素+他克莫司RTX生化白蛋白（g/L）福建省立医院肾内科福建省立医院肾内科福建省立医院肾内科福建省立医院肾内科至少有四种B细胞杀伤机制:补体依赖细胞介导的细胞毒作用（CDC）抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)化疗增敏诱导细胞凋亡Source:Jaglowskietal.,Theclinicalapplicationofmonoclonalantibodiesinchroniclymphocyticleukemia,Blood2010,11Nov;116(19);3705-3714利妥昔单抗的作用机制CONTENTS1膜性肾病2微小病变型肾病综合征3儿童激素敏感型肾病综合征4寡免疫复合物型肾小球肾炎5狼疮性肾炎6HCV感染性肾炎ANCA相关性血管炎福建省立医院肾内科ClinJAmSocNephrol.2017Jun7;12(6):983–997利妥昔单抗治疗膜性肾病-首次权威报道入选患者：特发性膜性肾病伴持续的肾病综合征表现利妥昔单抗：375mg/m2，每周一次，连续4次。研究结果：7人中,2人达到完全缓解（尿蛋白≤1g/24h)，3人达到部分缓解（尿蛋白≤3.5g/24h)。研究结束时，蛋白尿下降70%，白蛋白清除分数下降65%，血清白蛋白上升31%。血清胆固醇降低。Lancet2002;360:923–24R提高MN缓解率，降低蛋白尿和Anti-PLA2R-Ab，升高血清蛋白血清蛋白蛋白尿NIAT+RNIATAnti-PLA2R-Ab结论：Anti-PLA2R-Ab可以作为利妥昔单抗治疗膜性肾病疗效的早期指标；NIAT+R不影响治疗的安全性。JAmSocNephrol28:348–358,2017利妥昔单抗治疗膜性肾病-Rv.sST-CP回顾观察型研究ST-CP（类固醇+环磷酰胺）组（n=103）进展为ESRD风险较高的特发性膜性肾病患者（n=203）R静脉滴注利妥昔单抗（375mg/m2×4)（n=100）ST-CP组R组观察指标：发生AE的时间、SAE、CR、PR等结果：中位随访40个月，R组不良事件发生率显著低于ST-CP组，R组累积PR较低，但两组间CR无显著差异。JAmSocNephrol28:2729–2737,2017利妥昔单抗治疗膜性肾病-Rv.sST-CP发生不良事件的时间结论：利妥昔单抗治疗膜性肾病安全性较好，可替代类固醇+环磷酰胺。实现缓解或到发生肾衰的时间JAmSocNephrol28:2729–2737,2017利妥昔单抗治疗膜性肾病-Rv.sCP治疗6个月后anti-PLA2R的抗体水平回顾观察型研究环磷酰胺（1.5mg/kg/d，持续8-24周）（n=21）特发性膜性肾病患者（n=46）R静脉滴注利妥昔单抗（累积剂量1.5-2g)（n=25）结论：从anti-PLA2R抗体水平的降低程度来看，利妥昔单抗累积给药2g时，相对于环磷酰胺药效明显较弱。KidneyInt.2018;93(4):1016-1017.利妥昔单抗治疗膜性肾病-Rv.sCP对21名RTX治疗组患者进行随访10名患者经RTX再次治疗后anti-PLA2R抗体水平的变化10名患者的anti-PLA2R抗体水平降低但未实现临床缓解9名患者实现临床缓解2名患者发展为终末期肾病RTX再次治疗中位随访19个月，8例患者实现免疫学完全缓解，10名患者均实现临床缓解结论：第二剂利妥昔单抗治疗可以显著提高膜性肾病的缓解率。最终随访KidneyInt.?2019;95(1):233-234.膜性肾病的治疗三线治疗1.糖皮质激素和细胞毒性药物（可辅以烷基化试剂）时间治疗方案（1B级）M1静脉滴注甲基强的松1g/d，连续三天；后改为口服0.5mg/kg/d，连续27天M2口服苯丁酸氮芥0.15-0.2mg/kg/d或口服环磷酰胺2mg/kg/d，连续一个月M3-M6每两个月重复一次M1/M2的治疗方案2.其他治疗方法：磷酸酶抑制剂或RTX环孢霉素（口服，3.5-5mg/kg/d，持续6个月）、他克莫司（口服，0.05-0.075mg/kg/d）利妥昔单抗（静脉滴注，375mg/m2，每周1次，连续4次），6个月后维持3.霉酚酸酯、促肾上腺皮质激素、己酮可可碱[1]KDIGOGuideline,2012.[2]LaiWLetal.JFormosMedAssoc.2015;114(2):102-11.利妥昔单抗与CTX/糖皮质激素比较JAmSocNephrol.2017Sep;28(9):2729-273福建省立医院肾内科利妥昔单抗与CTX/糖皮质激素：疗效无差别JAmSocNephrol.2017Sep;28(9):2729-273福建省立医院肾内科利妥昔单抗与CTX/糖皮质激素比较：副作用少JAmSocNephrol.2017Sep;28(9):2729-273福建省立医院肾内科利妥昔单抗与CTX/糖皮质激素比较利妥昔单抗可代替CTX/糖皮质激素作为MN一线治疗方案JAmSocNephrol.2017Sep;28(9):2729-273福建省立医院肾内科EurRevMedPharmacolSci.2018Nov;22(22):8021-8029福建省立医院肾内科EurRevMedPharmacolSci.2018Nov;22(22):8021-8029福建省立医院肾内科利妥昔单抗可代替CTX/糖皮质激素作为MN一线治疗方案EurRevMedPharmacolSci.2018Nov;22(22):8021-8029福建省立医院肾内科MENTOR研究RituximaborCyclosporineintheTreatmentofMembranousNephropathyF.C.Fervenza,G.B.Appel,S.J.Barbour,B.H.Rovin,R.A.Lafayette,N.Aslam,J.A.Jefferson,P.E.Gipson,D.V.Rizk,J.R.Sedor,J.F.Simon,E.T.McCarthy,P.Brenchley,S.Sethi,C.Avila?Casado,H.Beanlands,J.C.Lieske,D.Philibert,T.Li,L.F.Thomas,D.F.Green,L.A.Juncos,L.Beara?Lasic,S.S.Blumenthal,A.N.Sussman,S.B.Erickson,M.Hladunewich,P.A.Canetta,L.A.Hebert,N.Leung,J.Radhakrishnan,H.N.Reich,S.V.Parikh,D.S.Gipson,D.K.Lee,B.R.daCosta,P.Jüni,andD.C.Cattran,fortheMENTORInvestigatorshttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31269364NEnglJMed.?2019Jul4;381(1):36-46影响因子：70.67MENTOR研究设计RTX静脉注射N=651g/次，d1，d156个月时尿蛋白部分缓解者（尿蛋白至少减少基线时的25%)重复使用1疗程130名膜性肾病患者1:13.5mg/kg/d用6个月，每12h用一次6个月时尿蛋白部分缓解者（尿蛋白至少减少基线时的25%）继续用6个月环孢素口服N=6524h尿蛋白≥5g肌酐清除率≥40ml/min/1.73m2）至少接受血管紧张素系统阻滞剂3个月开放性、随机、多中心、非劣效性临床试验主要终点：24个月时尿蛋白完全缓解或部分缓解的综合评估次要终点：12个月时尿蛋白完全缓解或部分缓解的综合评估https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31269364NEnglJMed.?2019Jul4;381(1):36-46影响因子：70.67入排标准主要纳入标准活检诊断为特发性膜性肾病若为女性，必须为绝经后，或采取适当的避孕措施必须停用强的松或霉酚酸酯>1个月、烷基化剂>6个月随即前接受ACEi和/或ARB>3个月，适当的血压（血压＜140/80mmHg）24h尿蛋白>5g采用ACEi/ARB治疗时，估计的肾小球滤过率(eGFR)≥40ml/min/1.73m2或24小时尿液采集定量内源性肌酐清除>40ml/min/1.73m2主要排除标准活动性感染或继发性MN继发于糖尿病肾病的蛋白尿怀孕或哺乳对CSA（或其他钙调神经磷酸酶抑制剂，例如他克莫司），RTX或烷化剂（如Cytoxan）的耐药史https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31269364NEnglJMed.?2019Jul4;381(1):36-46影响因子：70.67患者人口学及基线数据参数R组（N=65)环孢素组（N=65）参数R组（N=65）环孢素组（N=65）年龄-y51.9±12.652.2±12.4中位数409413男性（%）47（72）53（82）四分位数范围163-834206-961血压（mmHg）PLA2R抗体阴性（%）50（77）46（71）收缩压125.7±14.8123.3±13.4血清白蛋白-gl/dl舒张压74.7±10.176.5±9.8中位数2.52.5身高-m1.7±0.11.7±0.1四分位数范围2.1-2.92.1-2.9体重-kg96±2390±20血清肌酐-mg/dl1.3±0.41.3±0.4体重指数31.8±6.329.3±5.6尿蛋白-g/24hr免疫抑制剂治疗史（%）19（29）20（31）中位数8.98.9胆固醇-mg/dl四分位数范围6.8-12.36.7-12.9低密度脂蛋白114.1±57.7122.3±63.0尿肌酐-g/24hr1.7±0.51.8±0.6总计145.1±61.6144.8±69.8肌酐清除率-ml/min/1.73m284.9±29.887.4±34.4PLA2R抗体阳性-U/ml蛋白质：肌酐6.2±2.66.2±3.3https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31269364NEnglJMed.?2019Jul4;381(1):36-46影响因子：70.67利妥昔单抗组12个月时的蛋白尿缓解不劣于环孢素组，24个月时优于环孢素组图：12个月和24个月完全或部分缓解的综合结果12个月时，利妥昔单抗组60%实现完全/部分缓解，环孢素组为52%24个月时，利妥昔单抗组仍然有60%实现完全/部分缓解，环孢素组仅为20%评估时间点利妥昔单抗组（N=65）环孢素组（N=65）率差（95%CI）非劣效性P值优势性P值治疗期结束（12个月时）完全/部分缓解（%）39（60）34（52）8（-9-25）0.004-随访期结束（24个月时）39（60）13（20）40（25-55）＜0.001＜0.001https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31269364NEnglJMed.?2019Jul4;381(1):36-46影响因子：70.67利妥昔单抗维持蛋白尿缓解优于环孢素表：6-24个月的时间点内完全/部分缓解的综合数据随机化后时间利妥昔单抗组环孢素组率差（95%CI）实现部分/完全缓解的病人（%）百分点意向治疗人群6个月23/65（35）32/65（49）-14（-31-3）12个月39/65（60）34/65（52）8（-9-25）18个月40/65（62）15/65（23）38（23-54）24个月39/65（60）13/65（20）40（25-55）按方案治疗人群6个月22/63（35）32/63（51）-16（-33-1）12个月38/63（60）33/63（52）8（-9-25）18个月39/63（62）15/63（24）38（22-54）24个月39/63（62）13/63（21）41（26-57）随机化开始后的6、12、18、24个月的时间内，利妥昔单抗在诱导蛋白尿缓解方面不劣效于环孢素，在维持蛋白尿缓解方面优于环孢素https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31269364NEnglJMed.?2019Jul4;381(1):36-46影响因子：70.67利妥昔单抗维持蛋白尿缓解优于环孢素且治疗失败患者少01患者尿蛋白在6个月时不能降至基线时的25%或复发或在12个月前因疾病活动、不良事件等停止方案，12个月前使用试验药物外的免疫抑制剂治疗或12-24个月使用任何免疫抑制剂均认为治疗失败24个月时，利妥昔单抗组26名（40%）患者治疗失败，环孢素组为52例（80%）02Kaplan生存曲线显示，利妥昔单抗组治疗失败率显著低于环孢素组https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31269364NEnglJMed.?2019Jul4;381(1):36-46影响因子：70.67利妥昔单抗组与环孢素组不良事件发生率相似，但环孢素组3级以上不良事件发生率较高事件利妥昔单抗组(N=65)环孢素组（N=65）P值病人（%）病人（%）所有不良事件46（71）51（78%）0.31≥3级11（17）23（35%）0.02＜3级44（68）45（69%）0.85严重不良事件11（17）20（31%）0.06致死性严重不良事件0（0）0（0）1非致死性严重不良事件11（17）20（31）0.06两组不良事件发生率相似利妥昔单抗组与环孢素组：71%VS78%（p＞0.05）≥3级不良事件发生率利妥昔单抗组与环孢素组：17%VS35%（P＜0.05）严重不良事件发生率利妥昔单抗组与环孢素组：17%VS31%（P＞0.05）https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31269364NEnglJMed.?2019Jul4;381(1):36-46影响因子：70.67实验室结果与临床结果一致0102在抗磷脂酶A2受体抗体阳性、蛋白尿获得缓解的患者中，利妥昔单抗组抗磷脂酶A2受体抗体减少更快、降幅更大根据年龄、尿蛋白水平、抗磷脂酶A2受体抗体状态、既往免疫抑制剂应用情况进行的亚组分析中，得出结果与主要结果一致https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31269364NEnglJMed.?2019Jul4;381(1):36-46影响因子：70.67MENTOR研究结论与展望结论利妥昔单抗在12个月时诱导蛋白尿的完全/部分缓解非劣于环孢素利妥昔单抗在24个月时维持蛋白尿的完全/部分缓解优于环孢素展望原发性膜性肾病治疗中，利妥昔单抗是否应取代环孢素发挥作用？患者长期预后取决于完全缓解率，获得完全缓解的患者进展为终末期肾病的可能性能够大幅降低小结福建省立医院肾内科利妥昔单抗可代替CTX/糖皮质激素、环孢素作为MN一线治疗方案，尤其在其他免疫抑制剂治疗效果不佳时两种利妥昔单抗疗效、副作用、安全性无明显差别，但价格有差别糖尿病肾病通常是根据UACR增高或eGFR下降、同时排除其他CKD而做出的临床诊断ClinJAmSocNephrol.2017Jun7;12(6):983–997Anti-PLA2R-Ab:抗磷脂酶A2受体的抗体回顾性观察型研究治疗6个月后anti-PLA2R的抗体水平环磷酰胺组aPLA2R水平明显低于基线水平；利妥昔单抗组aPLA2R滴度高于152单位/mL;利妥昔单抗累积给药2g时，相对于环磷酰胺药效明显较弱。JAmSocNephrol.2017Sep;28(9):2729-273JAmSocNephrol.2017Sep;28(9):2729-273EurRevMedPharmacolSci.2018Nov;22(22):8021-8029ACEi：血管紧张素转化酶抑制剂ARB：血管紧张素II受体阻滞剂CSA：环孢霉素RTX：利妥昔单抗Cytoxan：环磷酰胺MN：膜性肾病R组：利妥昔单抗组PLA2R抗体：抗磷脂酶A2受体抗体注：意向治疗人群：所有接受随机化的患者按方案治疗人群：所有接受全程试验药物治疗的患者，接受至少一个完整的6个月治疗周期共有7名患者（11％）因不良事件而停用环孢菌素，环孢菌素增加血清肌酐水平和胃肠道不良事件更常见，而利妥昔单抗更常见瘙痒和输液相关反应。在环孢霉素组中一名患者中发生了终末期肾病，试验期间未发生癌症或死亡实验室结果与临床结果一致，文献中并未列出图表，只是予以说明，附在补充表中，暂时还未查到实验室结果与临床结果一致，文献中并未列出图表，只是予以说明，附在补充表中，暂时还未查到3/1/2015
5.7
31
6/1/2015
4.7
33
9/1/2015
6
29
12/1/2015
3.2
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3/1/2016
6.1
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35
2/1/2017
5.5
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4.9000000000000004
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9.6
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3.4
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5.2
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100
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6
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25
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13
时间
24小时蛋白尿(g/日）
生化白蛋白（g/L）
PLA2R抗体
CD19（%）
CD19计数（个/
μ
l)
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