|
糖尿病是个缠人的慢性病，除了血糖高，还伴发很多器官和组织损害，其中周围神经病变（DPN）就是晚期常见的并发症。一项国外的流调数据显示高达 50% 的糖尿病患者会出现 DPN，其中 15-30% 表现为疼痛，住院患者中的比例更是达到 30%。疼痛性糖尿病周围神经病变（pDPN）是糖尿病中治疗费用最高也是导致丧失工作能力最常见的并发症之一。pDPN 除了常见的自发性疼痛和麻木，还会出现痛觉过敏和痛觉超敏，临床治疗比较棘手，又严重影响病人的生活质量。目前神经痛发生的明确机制还未完全建立，但高血糖是学者们一致认定的高危因素，人体和动物研究都表明高血糖可降低痛阈。图 1 发病机制示意图，来源：YANG et al: TOPICAL TREATMENTS FOR DIABETIC NEUROPATHIC PAIN谷胱甘肽是人体内重要的抗氧化剂，高血糖可导致谷胱甘肽再生减少，加重体内的氧化应激。当细胞内葡萄糖的利用受损时，则激活替代途径，这也可能导致氧化应激和神经损伤。高血糖还可引起感觉神经缺氧，改变神经功能和电活动的稳定性。pDPN 与感觉纤维损伤密切相关，包括有髓 Aδ 纤维和无髓 C 纤维，以及电压门控离子通道分布和表达的变化，以上因素都会产生炎症细胞因子和生长因子，加重神经炎症和神经损伤。pDPN 诊断没有明确的量化标准，做出临床的初步诊断首先要有糖尿病史，另外的确存在周围神经病变的临床和电生理依据，最后排除其他导致周围神经痛的原因就可以了。常见的口服药物包括改善局部代谢循环（醛糖还原酶抑制剂）、抗氧化应激（α-硫辛酸）、神经营养修复（甲钴胺、神经生长因子），但这些是辅助用药，起效较慢。最直接起效的就是止痛药，几乎所有国内外指南都强烈推荐三种药物作为一线治疗：三环类抗抑郁药（阿米替林）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs；如度洛西汀）和钙离子通道阻滞剂（加巴喷丁和普瑞巴林），二线用药有阿片类止痛药（曲马多、羟考酮、吗啡等）。口服药物治疗的临床应用有一些局限性，病人需要在一天中的不同时间服用多种药物（包括降糖药和其他系统损害的治疗药物），全身副作用的风险显著升高，有些人可能不耐受，从而导致依从性明显下降。而且随着疼痛病程延长，用药剂量也要逐步增加，还需要长期服用。这些局限性限制了临床应用，也限制了长期且有效缓解神经痛的作用。为了打破全身用药的限制性，局部用药的时代早已兴起，包括利多卡因贴剂、辣椒素（乳膏、凝胶剂、贴剂）、阿米替林乳膏、可乐定凝胶剂、氯胺酮乳膏，以及一些复合的局部止痛药。这些局部外用药物安全性高，疗效持续时间长，未来有可能成为 pDPN 治疗更有前景的替代选择。图 2 局部外用药物治疗靶点示意图，来源：YANG et al: TOPICAL TREATMENTS FOR DIABETIC NEUROPATHIC PAIN 。AGEs，晚期糖基化终产物；ROS，活性氧；TRPV1，瞬时受体电位香草醛 1；AMPA，a-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-本体酸；NMDA，N-甲基-D-天冬氨酸；DNP，糖尿病性神经痛。局部应用利多卡因已被证明是治疗 pDPN 的有效方法，能达到口服药物相同的疗效，并且与药物相关的不良事件较少，引起的停药事件也显著减少，研究者还报告了生活质量评估结果，5% 利多卡因贴与普瑞巴林相比生活质量改善更大。辣椒素是一种天然生物碱，在 pDPN 治疗中也取得了一定成功。浓度为 0.025%~0.250% 的辣椒素乳膏必须每天多次使用，持续数周后，止痛效果才会明显。使用辣椒素会引起局部的烧灼样疼痛，也可先用利多卡因（贴剂或乳膏）产生局麻作用后再用辣椒碱，一次性使用贴片（辣椒素贴片，8% 浓度）可达到 3 个月的长期疼痛缓解，而且更安全，病人生活能力和睡眠也显著改善。两种或两种以上复合外用制剂的混合物也已成为具有潜在价值的治疗选择，鉴于每种药物在较低剂量下的多重互补效应，复合制剂可能是有效的，但是目前此方面的研究很少，没有更多可靠结论。对于局部用药疼痛控制不满意的病人，还可以采用外周神经阻滞治疗、交感神经阻滞治疗，或者使用射频治疗仪进行神经的射频调节及神经毁损，经皮神经电刺激也值得尝试。如果是糖尿病局部病变引起的周围神经卡压，只要明确诊断，卡压松解彻底，治疗效果还是很好的。富血小板血浆（PRP）注射治疗是一项新兴技术，原理是以离心的方式从自身全血中提取出血小板浓缩液，里面含有浓度较高的血小板、白细胞、生长因子、纤维蛋白等物质，能起到消炎止痛促进修复的作用。对于顽固性 pDPN，还可以尝试放大招，用脊髓电刺激、伽马刀、痛觉传导路径毁损等方式，但这些毕竟是最后的无奈之举，对于大多数糖尿病人，还是要回到性价比最高的预防上，比如平时严格控制血糖、改变生活方式，避免出现或过早出现 pDPN。另外治疗 pDPN，还可以尝试联合疗法，口服用药和局部用药联合、局部用药和局部用药联合、口服用药和局部微创技术联合，这些新方法都有待探索，希望最终找到治疗效果更好病人也更耐受的止痛新策略。总之 pDPN 的治疗是个很大挑战，最关键的还是研发出更好的镇痛药物，临床上会朝着个体化疼痛管理的方向发展，这就需要一种基于机制的药物研究，而目前还未有大的突破。总体治疗原则就是早期识别、控制血糖、心理辅助以及缓解疼痛的多模式干预，以达到缓解疼痛、改善功能、减少并发症、提高生活质量的目的。1. 中国疼痛病诊疗规范第八章第二节：糖尿病周围神经病，中华医学会疼痛学分会编，2020 年 1 月 1 版。2.XI-DING YANG, PING‑FEI FANG, DA‑XIONG XIANG, et al. Topical treatments for diabetic neuropathic pain (Review)[J]. Pain, 2019.3. 聂发传. 糖尿病周围神经病变发生机制研究进展 [J]. 重庆医学, 2015, 44(1):122-125.4.Rosenberger DC, Blechschmidt V, Timmerman H, et al. Challenges of neuropathic pain: focus on diabetic neuropathy[J]. J Neural Transm (Vienna), 2020, 127(4):589-624. 5.Alam U, Sloan G, Tesfaye S. Treating Pain in Diabetic Neuropathy: Current and Developmental Drugs[J]. Drugs, 2020, 80(4):363-384.6.Hassanien M, Elawamy A, Kamel EZ, et al. Perineural Platelet-Rich Plasma for diabetic neuropathic Pain, Could It Make a Difference?[J]. Pain Med, 2020, 21(4):757-765.
|
