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最近十年来，制药行业中包含氟原子的候选药物稳步增长，大约20%的市售药物和30%的农药中含有一个或多个氟原子。
而且含氟官能团种类趋于多样化，从2019年FDA批准的含氟小分子药物中可见一斑。 
- 通过使用氟原子代替氢原子可以在改善候选药物的选择性、效能和理化性质等方面具有显著优势。
- 目前已经证明，引入氟原子可以显著调节药物代谢途径、药代动力学及渗透性等。
虽然氟取代氢在药学上具有很大优势，但是在合成过程中需要解决两个主要问题就是工艺的复杂性以及含氟物料的环境危害。
所以药物合成领域迫切需要绿色实用的氟化方法，特别是高收率并且能容忍多官能团的晚期药物的氟化方法。
二、常见的氟基础模块（buiding blocks）氟是陆地上最丰富的元素，位于第13位，几乎只以氟化盐的形式存在。由于其低水溶性，大多数氟化物以氟化钙(CaF2)的形式沉积在地球上，称为氟石或萤石。众所周知，由于CaF2的物理性质以及反应惰性是无法用于有机合成中的，因此工业上广泛使用强酸和CaF2反应制备HF，每年通过硫酸生产的HF多达100万吨。
- 具有很强的渗透性，可以穿越皮肤，结合体内的钙，产生灼伤和毒性
大约一半的HF用来合成F-C化合物，比如氟氯烃类，这些化合物是臭氧层的破坏者。
从最原始的萤石得到HF，然后建造含氟的基础结构基石，最后由这些基石扩建出含氟有机物的摩天大厦：
这是生产特氟龙和氟利昂的基础结构。
溴三氟甲烷也能与二亚硫酸钠反应生成稳定的亚硫酸盐，该盐在氧化剂存在下会分解并产生三氟甲基自由基。使用HF电氟化方法制备，这种方法称为Simons电氟化，也常用于其他全氟化合物的制备。EBDFA常用于二氟甲基引入、金属催化偶联以及烯烃的氟烷基化等。
EBDFA是由三氟氯乙烯溴化，然后在强酸性条件下水解而成的。
MFDA是一种对空气和湿度稳定、成本相对较低的结构模块，最初开发用于烯烃、芳烃和酰胺的三氟甲基化。通过四氟乙烯与SO3的[2+2]加成和随后的酯化反应制备。TFA也是由Simons电氟化乙酰氯或乙酸酐制备。TFA可以还原为三氟乙醇以及合成三氟甲基酮类化合物。
相同的三氟甲基酮起始原料可以进一步衍生出多取代基的芳环、吡啶和嘧啶。三氟甲基取代的芳香化合物也是常用的起始物料，三氟甲基的吸电子有利于间位亲电反应，可以作为锂的邻位导向基团。
氟取代芳香化合物发生亲电反应有利于对位取代，也可以作为锂的邻位导向基团。
虽然许多廉价的、容易获得的氟化起始材料都是从上面提到的基础原料中制备出来的，但是已经开发了多种试剂来使更精细的底物氟化。氟具有很高的氧化电位(-3V)和高的水化能(117kcal/mol)，这使得氟阴离子成为一个很差的亲核试剂，并倾向于碱的性质。SN1机理的取代反应将具有优势，KF作为卤代烷烃和磺酸酯类的亲核试剂活性相对较高。
利用全氟-1-丁磺酰氟(PBSF)来活化醇并生成磺酸酯，使用Et3N·3HF络合物作为氟化试剂得到构型翻转的取代产物。Et3N·3HF通常需要高温，而Olah’s reagent (pyridine·9HF complex) 条件温和，适用更广。TBAF具有一定的碱性，作为氟化试剂时，通常会产生烯烃的副反应，不过加入一些质子溶剂比如叔丁醇会减弱该副反应。氟芳烃的制备通常是在非质子极性溶剂中氟源（KF/CsF）和氯代芳烃发生交换产生，其余卤素交换不常见。
除了卤素交换反应外，更常见的方法是Balz-Schiemann反应。苯胺重氮化并在四氟硼酸盐或六氟磷酸盐等氟化源的存在下，得到氟代芳烃。该系列反应起始物料具有限制并且重氮中间体具有风险。
近年来，已经开发了几种金属介导的氟化反应，但由于金属-氟键的还原消除较困难，通常需要很高的催化剂负载量。为了避免以上的一些问题，相继开发了一些新型的氟化试剂，比如SF4-四氟化硫。四氟化硫是由二氯化硫和氟化钠制备的，但它是一种气体，具有爆炸性，这使得它在合成上不太实用。于是开发了二乙氨基三氟化硫(DAST)作为四氟化硫的替代产品，然而DAST仍旧需要四氟化硫来制备。Deoxo-Fluor作为DAST的衍生物，具有较高的热稳定性。合成方法和DAST基本一致。XtalFluor-E和XtalFluor-M在脱氧氟化反应中热稳定性更高，是固体形态。2010年，Umemo报道了一种受阻的芳基三氟化硫-Fluolead，它具有良好的热稳定性，对水分不起反应。Ritter小组发现了PhenoFluor，一种二氟咪唑烯试剂，能够以更高的安全性和选择性进行脱氧氟代。PhenoFluor还需要额外的氟化源，如氟化钾。一些从羟基、醛基、酮和羧基转化成氟的实例如下，第一个案例中构型保持：由于F2的毒性和对设备的兼容性较高，该类反应使用范围较窄。
而且氟是电负性最强的元素，提供F+难度较大，通常不稳定，比如二氟化氙(XeF2)和次氟酸盐是用于亲电氟化的试剂，但主要出于安全原因而不实用。第一种试剂N-F吡啶鎓使用吡啶和F2反应得到，是一种比较稳定的试剂，可以和芳烃和烯醇硅醚有效反应：Selectfluor是一种固体稳定的亲电氟源。该试剂是使用在氮气中稀释的氟气制备，目前已经实现了商业应用。用于烯胺的亲电氟化等多种应用。N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)是广受欢迎的一种试剂。该试剂使用磺酰胺和稀释的F2反应制备，可以和多种亲核试剂反应，下面的反应中立体选择性达到100%de。NFSA是NFSI的同类衍生物，具有比NFSI更低的解离能。
自由基反应需要的试剂活性较高，限制了该类反应的应用。
元素氟(F2)的键离解能很低，为36.6kcal/mol，容易发生均裂，生成氟自由基，常和氮气一起稀释使用，会导致烷烃的全氟化。NFSI, Selectfluor和N-F吡啶鎓也可以用作自由基氟化：制备全氟芳烃通常使用三氟化钴和Simons电氟化反应。总结一下，目前有机氟化合物的制备普遍具有以下问题：
安全问题
环境影响 较差的原子经济性
使用试剂和设备的成本较高
但是含氟药物的急剧增加，需要科学家继续开发一些安全、经济、实用以及环境友好的的氟化方法和制造技术。
参考文献：Where does the Fluorine come from? A review on the challenges associated with the synthesis of organofluorine compounds DoI:10.1021/acs.oprd.0c00030
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