《Cell》：生酮饮食-肠道菌群-免疫反应之间的调控机制

        加州大学旧金山分校（UCSF）的PeterTurnbaugh教授团队及其同事在“Cell ”发表题为“Ketogenic Diets Alter the Gut Microbiome Resulting in DecreasedIntestinal Th17 Cells.”

一项在志愿者中开展的小规模研究结果表明，低碳水化合物、高脂肪的生酮饮食（KDs）对肠道菌群的改变有显著影响，并且与高脂饮食（HFD）的影响不同。而生酮饮食因其声称的具有健康和减肥作用而广为宣传。酮体是一种分子副产物，生酮饮食由此而命名。小鼠研究表明，生酮饮食直接改变了某些类型的肠道细菌的水平，从而降低肠道促炎免疫细胞的水平。该结果为酮体通过影响肠道而对自身免疫性疾病进行治疗的潜在益处提供了初步证据。

加州大学旧金山分校微生物学和免疫学副教授，加州大学旧金山分校贝尼奥夫微生物组医学中心成员，Chan Zuckerberg Biohub研究人员Peter Turnbaugh博士说：“这是一个令人激动的发现，因为它表明生酮饮食对微生物组的影响不仅与饮食本身有关，还与饮食如何改变人体的代谢，从而对微生物组产生下游影响。对于许多人来说，维持严格的低碳水化合物饮食或生酮饮食是极具挑战性的，但是如果将来的研究发现，酮体自身引起的微生物变化对健康是有益处的，那么这将使治疗方法变得更加可接受。”

生酮饮食包括急剧减少摄入碳水化合物，以迫使人体改变其新陈代谢，使得体内碳水化合物作为其主要能源转变为使用脂肪分子产能，并产生酮体作为副产物。有人声称这种新陈代谢的转变具有许多健康益处，但是，正如作者指出的那样，“尽管这种饮食被用于多种疾病，但它们的代谢和免疫后果尚不清楚。”

 

一种可能性是KD可能会影响肠道菌群。先前的研究表明，高脂饮食会引起肠道微生物组的变化，从而促进小鼠的代谢和其他疾病，然而有人提出了脂肪含量更高的生酮饮食作为一种方法可以预防甚至治疗疾病。

 临床干预实验

该研究中，UCSF团队与非营利性营养科学计划合作，招募了17名成年超重或肥胖的非糖尿病男性，在代谢病房住院两个月，对他们的饮食和运动水平进行了仔细的监测和控制。在研究的前四周，为受试者分别提供由50％碳水化合物，15％蛋白质和35％脂肪组成的标准饮食，或由5％碳水化合物，15％蛋白质和80％脂肪组成的生酮饮食。四周后，两组开始互换饮食，以使研究人员能够研究两种饮食之间的转换如何改变受试者的微生物组。

对参与者粪便样本中微生物DNA的16s和宏基因组测序分析表明，在标准饮食和生酮饮食之间转换会显著改变常见的肠道微生物门放线菌、拟杆菌和厚壁菌的比例，包括19个不同细菌属也发生显著的变化。研究人员发现最常见的益生菌-双歧杆菌，在生酮饮食状态下降低的幅度最大。

16s测序结果

宏基因组测序结果

动物实验

为了更好地了解生酮饮食中的微生物变化如何影响健康，研究人员转向小鼠，并将小鼠肠道暴露暴露于遵循生酮饮食的人类微生物组的不同组成部分。结果表明，这些改变的微生物种群特异性地减少了Th17免疫细胞的数量，Th17免疫细胞是一种T型细胞，对于抵抗传染病至关重要，但也已知会促进自身免疫性疾病的炎症。

在小鼠中进行的后续实验中，研究人员逐渐在低脂，高脂和生酮饮食之间转换动物的饮食，证实了高脂和生酮饮食对肠道微生物组的作用相反。这些发现表明，随着动物饮食中脂肪含量增加到在无碳水化合物的情况下促进酮体产生的水平，微生物组的反应也有所不同。

 

研究人员观察到，随着动物饮食从标准饮食向更严格的碳水化合物限制转变，微生物种群的变化与酮体的逐渐增加有关。

研究人员测试了在不改变动物的饮食下，将酮体直接喂给小鼠是否可以驱动他们在肠道微生物的改变，发现即使在饮食中摄入正常量碳水化合物的小鼠中，添加酮也足以产生在生酮饮食时所见到的特定微生物的变化。

细胞实验

研究结果表明，饮食引起的宿主代谢产物变化会改变肠道菌群，从而对免疫细胞产生下游影响。生酮饮食对肠道菌群的影响不同于高脂饮食，部分原因是酮体伴随宿主的产生。文章总结说：“酮体抑制双歧杆菌的生长会导致生酮饮食相关的肠道Th17细胞水平下降，可能还会导致脂肪组织下降。鉴于肥胖与慢性轻度炎症之间的联系，生酮饮食下肠道和脂肪组织中促炎性Th17细胞水平的降低可能是潜在的机制，有助于生酮饮食在改善代谢综合征的某些方面起更大功效，例如作为血糖控制和减少体内脂肪。”

他们的研究结果为进一步研究Th17免疫反应在生酮饮食作为治疗难治性癫痫，以及可能与自身免疫性疾病相关的其他疾病（包括自身免疫性疾病）的有效性中可能发挥的作用提供了理论基础。正如他们文中提出的那样：“除了在临床试验中报道的代谢作用外，自1920年代以来，生酮饮食一直被用作难治性癫痫的饮食疗法。最近的研究发现，抗癫痫药失败时，将生酮饮食应用于儿童和成人难治性癫痫病的治疗效果显著。”

尽管需要做更多的工作来更好地了解生酮饮食对人体健康和疾病的长期影响，但该研究强调了“肠道菌群在介导肠道生酮饮食摄入对Th17细胞反应的改变中的作用。总体而言，这项工作扩展了我们实验室和其他机构先前的重要发现，证据表明饮食对肠道菌群的影响不仅可以从动物模型转化到人类，而且在介导宿主对肠道微生物的免疫反应中似乎起着因果作用。观察得到的机制方法可以利用饮食干预措施提供更多个性化的预防和治疗疾病。”

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