Spark公司发布突破性研究，有望扩大基因疗法使用范围，实现重复给药

▎药明康德内容团队编辑

腺相关病毒（AAV）载体是基因疗法是重要递送方式之一。根据去年Nature Reviews Drug Discovery上的综述中的统计，截至2018年11月13日，在clinicaltrials.gov上有145项干预性临床试验中使用重组AAV载体。Spark Therapeutics和诺华（Novartis）公司分别开发的两款体内给药的基因疗法Luxturna和Zolgensma也都采用AAV作为递送平台。

然而，世界上很多人在小时候就受到过AAV的感染，因而在体内存在大量靶向AAV衣壳蛋白的抗体。这些抗体有可能在AAV载体刚进入体内时就将其清除，显著降低基因疗法的功效。即使患者体内没有存在已有抗体，他们在接受基因疗法之后也会因为接触到大量的AAV载体而产生免疫反应。这通常意味着他们无法再次接受同样的基因疗法的治疗。

昨日，罗氏（Roche）旗下致力于开发基因疗法的Spark Therapeutics公司宣布，该公司开发出一种迅速消除AAV中和抗体的方法。这一方法不但让体内已经存在AAV中和抗体的患者有望接受基因疗法的治疗，而且让基因疗法的重复给药成为可能。这项研究发表在Nature Medicine上。

该研究表明，名为IdeS的IgG降解酶可快速、暂时消除针对AAV的中和性IgG抗体，从而恢复基因治疗疗效。IdeS是一种来自化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes）的内肽酶，可特异性水解人类血液循环中的IgG。目前它正在接受器官移植的患者中进行临床试验，评估其防治免疫排斥反应的潜力。

研究人员使用肝脏基因转移的动物模型（包括A型和B型血友病）在体内证明了其有效性。血友病是一种罕见的遗传性出血性疾病，在具有AAV中和性IgG抗体的小鼠和非人类灵长类动物中，在注射AAV载体之前进行IdeS治疗可消除中和抗体，并恢复肝细胞中因子VIII或IX的表达。

而且，该研究还表明，IdeS通过阻断针对AAV的IgG抗体在小型和大型动物模型中的中和活性，允许AAV载体的重复给药，并且在非人类灵长类动物中获得有效的转基因表达。IdeS还在从志愿者中获得的血浆样本中成功降解了针对AAV的中和抗体。

“与AAV介导的基因治疗相关的主要挑战之一是中和抗体，这些抗体可以影响基因疗法的疗效。”Spark公司首席科学官Federico Mingozzi博士说，“IdeS技术有潜力消除抗AAV抗体，从而允许在较大部分的候选患者中扩大使用基因治疗，并且还能够实现载体再给药。”