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薛月川 刘薇 翻译 张丽娜 校对 摘要：在出血性脑卒中的初始阶段，包括脑内出血和蛛网膜下腔出血，反射机制被激活以保护脑灌注，但是继发性脑血流自动调节功能障碍最终将减少整体脑血流和代谢底物的传递，从而导致广泛的缺血、缺氧，最终导致神经元细胞死亡。脑血流量受各种调节机制控制，包括主要的动脉压、颅内压、动脉血气、神经活动和代谢需求。血管神经网络概念的提出，使神经血管机制受到越来越多的关注。星形胶质细胞、神经元、周细胞、内皮等等构成了相互调节以及脑血流量的通讯网络。但是，尚未明确确认负责这些血管之间通讯的信号分子。最近的证据表明，转录机制在脑血流自动调节中起着关键作用，包括但不限于miRNA、lncRNA、外显子等。在本综述中，我们试图总结卒中前和出血性脑卒中后的血流动力学变化以及潜在的脑血流自动调节的神经血管机制，并希望为出血性卒中的病理生理学和治疗策略提供更多系统的和创新的研究思路。 简介 人脑几乎消耗了人体20％的氧气和葡萄糖。氧气和葡萄糖都通过脑血流（CBF）输送到中枢神经系统，然后通过血脑屏障输送给大脑。因此，基于心血管系统的正常自动调节，脑功能取决于适当的CBF。如果CBF停止，大脑功能将在数秒内关闭，神经元将在数分钟内受到不可逆转的损害。 通过互连血管的协调作用来维持CBF，这些血管在人脑中形成一个400英里长的血管网络。在这个网络中，脑动脉、小动脉和毛细血管为大脑提供氧气、能量代谢物质和营养。脑静脉回流将二氧化碳和代谢废物从大脑中带走，并进入体循环以清除。在出血性脑卒中的初始阶段，包括脑内出血（ICH）和蛛网膜下腔出血（SAH），反射机制激活以保护脑灌注，但是脑血流自动调节的继发性功能障碍最终会降低整体CBF和代谢底物的传递，导致脑缺血、缺氧，最终导致神经元细胞死亡。 CBF由各种调节机制控制，包括主要的动脉压、颅内压、动脉血气、神经活动和代谢需求。血管神经网络概念的提出，使神经血管机制受到越来越多的关注。这种机制可确保脑血流随着大脑结构的活跃而迅速增加。在生理条件下， CBF和氧气输送的增加超过了代谢需求和活跃的大脑部位的氧耗和代谢需求的增加，从而为氧气扩散到距离毛细血管最远的脑细胞提供了较大的梯度。星形胶质细胞、神经元、周细胞、内皮等多种细胞形成通讯网络相互作用以调节脑血流量。然而，这些参与者和血管之间通信的信号分子尚待确定。最近的证据表明，转录机制对于CBF自动调节起着关键作用，包括但不限于miRNA、lncRNA、外显子等。在本综述中，我们试图总结血流动力学的变化并强调CBF自动调节的神经血管机制（图1）有望为出血性脑卒中的病理生理和治疗策略提供更多系统的和创新的研究思路。 卒中前状态和出血性卒中状态中的血流动力学变化 脑出血 尽管有直接的诱因，但ICH是卒中的第二大常见原因，起病于脑实质出血和血肿的生长。因为脑出血被认为是动脉出血性脑损伤，很少有关注脑静脉或小静脉的病理生理作用。然而，在ICH的急性期，由于血肿形成而导致颅内压的快速升高可能会导致自动调节失败并降低脑灌注压。这就是为什么指南建议控制性降压治疗而不是积极降低血压，旨在维持脑血流。此外，最近的研究发现，急性ICH有新的缺血病灶共存，这表明小血管病变可能参与发病过程。 ICH后的主要继发性脑损伤被认为是相邻的血肿退行性级联，包括炎症、红细胞溶解和铁沉积、以及凝血酶产生。此外，除了血肿附近的缺血性病变外，还发现了一些远端的缺血性病变。与上文所述的缺血性脑损伤相似，所有这些病理生理因素都可能直接和间接引起脑小静脉内皮功能障碍，微血栓形成，最终导致血流减少。结合其他病理生理机制，例如氧化应激、细胞凋亡等，这些因素也可能导致血脑屏障破坏、脑水肿和脑积水，从而进一步增加颅内压和恶性循环。另一方面，大多数颅内出血发生在高血压患者中，高血压血管病，包括动脉/小动脉和静脉/小静脉在内，可能会导致“卒中倾向”，降低缺血性阈值和回流功能障碍。 蛛网膜下腔出血 蛛网膜下腔出血是颅内出血的一种特殊亚型，它是由出血进入蛛网膜下腔引起的。长期以来，脑血管痉挛是动脉瘤性蛛网膜下腔出血后延迟神经系统恶化的经典原因，导致脑缺血和梗塞，从而导致不良预后甚至可能死亡。然而，最近的临床试验已经证明，使用标有内皮素受体拮抗剂克拉生坦预防血管痉挛，但患者的预后无明显改善。这些令人失望的结果提醒研究人员不要仅限于神经元，而忽略了其他类型细胞的功能。幸运的是，最近不断发展的概念，例如神经血管单元、血管神经网络，然后是血管神经胶质三联体模型，都注意到了脑微循环的贡献。但是，它们都没有包括脑静脉和小静脉。 重新思考失败的克拉唑森坦临床试验，可能有一个缺失的因素，即与动脉相比，内皮素作为脑血管静脉收缩剂的作用更弱，这意味着强大的内皮素受体拮抗剂克拉宗森坦可能无法缓解血管紧张素蛛网膜下腔出血后脑静脉系统。此外，克拉佐坦不能阻止微血栓形成。最近的研究发现，蛛网膜下腔出血后脑深静脉也有血管痉挛，直径在蛛网膜下腔出血后1天显着减少，并在5-7天达到峰值。同时，SAH后脑小静脉的直径是否减少仍存在争议。此外，SAH后，在脑静脉上滚动和粘附的血小板和白细胞随着时间和大小依赖性增加，这导致微血栓和微血管淤滞。类似于其他脑损伤，蛛网膜下腔出血也导致脑水肿、脑积水，然后脑灌注不足。 在另一方面，脑静脉血栓形成或狭窄也是蛛网膜下腔出血一种不常见的病因。潜在原因可能升高颅内静脉压力或颅内静脉系统的机械膨胀，导致脑静脉引流变化，动静脉畸形，并最终导致静脉或小静脉破裂。 高血压 高血压是脑损伤的最重要危险因素之一。持续的高血压可导致平滑肌细胞肥大和血管重构，最终导致血管腔狭窄，降低静脉扩张性。同时，高血压可以增加血管周间隙胶原的生物合成和沉积，其作用与MS患者的静脉套囊相似。但是，高血压情况下的主要血管并发症是内皮功能障碍，这会导致血脑屏障破坏和血管张力调节的损害。此外，高血压还可能导致脑小静脉的白细胞和血小板粘附。所有这些病理生理效应可能会增加脑静脉压力，损害脑静脉回流，并最终降低CBF。 糖尿病 糖尿病是卒中的另一个主要危险因素。糖尿病的发展是由于胰腺胰岛β细胞对血糖过量的反应不足，导致营养过剩、胰岛素抵抗和代谢应激。其中，代谢应激导致内皮功能障碍，包括脑静脉系统，其被认为是在糖尿病初始的血管表现。继血管相关的变更涉及血小板粘附和凝血级联、血管收缩和炎症。与其他脑损伤相似，这些病理生理变化最终导致脑静脉血栓、静脉淤血和脑水肿。 神经血管网络作为未来的治疗目标 周细胞是潜在的干预目标 周细胞覆盖中枢神经系统中浅表静脉以及小动脉，并决定了这些血管的收缩和扩张。最近的证据表明，周细胞分泌基质金属蛋白酶9降解其体细胞周围的内皮基质和血脑屏障。排除血管再通后过度灌注引起的机械损伤外，周细胞可能在中风后小静脉的血脑屏障破坏中起基本作用，但对小动脉和毛细血管则没有作用。亲环蛋白A及其下游信号通路可能诱导了这种有害功能。 然而，周细胞可能是血脑屏障发展和修复的基础。首先，周细胞可以在血脑屏障中形成细胞间紧密连接。此外，周细胞还通过合成IV型胶原蛋白、糖胺聚糖和层粘连蛋白来促进基底层的形成。为了诱导血管生成和保护血脑屏障科学家已经付出了巨大的努力，但是离临床应用还很远。最近，我们通过激活Frizzled-4受体（一种典型的Wnt信号受体，也在周细胞上表达）成功刺激了紧密连接并粘附了连接蛋白，表明周细胞可能是在蛛网膜下腔出血治疗期间维持血脑屏障完整性和功能的有前途的靶标。 此外，先前的证据表明，蛛网膜下腔出血后的全脑缺血的发生显着收缩了周细胞并减少了微循环中的血流。然而，相反的是，扩张的周细胞可能无法逆转血流，我们称之为“无血流现象”。其次，蛛网膜下出血以及其他脑损伤的情况下，周细胞收缩通常与周细胞程序性细胞死亡一起，引起了毛细血管密度减少并维持非激活微循环。我们最近的研究表明，周细胞被诱导响应血红蛋白和一氧化氮/cGMP途径而收缩，从而在微血管中形成串珠状收缩，使微循环恶化。 另外，周细胞可以调节内皮细胞的增殖、迁移和分化。周细胞与内皮细胞和星形胶质细胞共培养可以建立稳定的毛细管样结构。在协调血管生成的起始、发芽连接和终止的过程中，周细胞分泌血管内皮生长因子和白介素6促进内皮细胞成熟和微血管发芽，在血管生成的初始阶段起着关键作用。转化生长因子-β与其内皮细胞和周细胞上的受体结合，以自我调节并诱导血管周间充质细胞分化为周细胞和平滑肌细胞。此外，血小板衍生的生长因子（PDGF）途径是发芽周细胞毛细血管募集的关键因素。来自周细胞的Angiopoietin-1与内皮细胞上的Tie-2结合，以增强周细胞周围血管稳定性。 由于它们沿微血管的特定空间分布和多样的细胞特性，周细胞可以通过调节和控制神经血管网络，从而改善神经保护作用，成为开发新型预防和治疗策略的理想目标。例如，已经证明在微血管功能障碍的发展过程中靶向周细胞并阐明参与调节周细胞活性以减轻慢性排斥反应干预的分子途径。最近的综述也将周细胞作为糖尿病视网膜病变的临床终点和治疗干预措施。有趣的是，维持高水平的雌激素E2对于控制PDGF介导的内皮细胞与周细胞之间的串扰至关重要，而串扰控制着微血管的稳定性，对于保持颅内稳态是必不可少的，因此降低了颅内出血的风险并减少了卒中和脑动脉瘤的发生率。未来的研究应进一步确定出血前后的周细胞的作用，以阐明疾病发生和发展的潜在机制。还需要针对周细胞及其他有效药物和试验，以开发预防和治疗出血性卒中的新策略。 自动调节的平滑肌表型 除周细胞外，平滑肌细胞还以更大的强度有助于调节大脑的血液供应。实际上，一些研究人员认为平滑肌细胞是微血管自动调节的主导因素。1993年，Contard等人证明在易中风的自发性高血压大鼠中，平滑肌表型对血压没有影响，也与厚度无关。最重要的是，平滑肌细胞表型的改变可能有益于心脏缺血性组织损伤。脑外伤后，机械损伤也可引起蛛网膜下腔出血，类似于血管痉挛，这是由于平滑肌细胞过度收缩和表型转换导致血管重构和管腔闭塞延长。我们最近的实验还提出了在蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中维持大脑平滑肌表型的潜在作用。 关于其内部机制，平滑肌表型主要受血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）的调节，据报道该因子可刺激平滑肌细胞分化、增殖和表型转化。另外，PDGF-BB诱导骨髓内皮祖细胞衍生的细胞系TR-BME2分化为壁细胞/周细胞，并改变平滑肌细胞表型。其它的研究表明，该基因ACTA2、钙信号、钙粘蛋白6B和整联蛋白受体可能也参与此病理生理过程。由于该领域的证据有限，特别是在中枢神经系统中，仍需要进一步努力阐明平滑肌表型在卒中和其他中枢神经系统疾病后自动调节中的关键作用。 循环代偿 由于侧支循环对卒中结局的巨大贡献，我们想知道如何在先前的卒中病理生理学和治疗方法中操纵这一重要而被忽略的因素。当前的策略包括以下内容。（1）他汀类药物可扩大溶栓时间窗。Ovbiagele等评估急性缺血性卒中患者中风前他汀类药物的使用与治疗前血管造影侧支评分之间的关系，他们发现，他汀类药物治疗组的侧支评分明显高于非他汀类药物使用者，这表明他汀类药物的使用与急性卒中期间改善的侧支化之间存在关联。（2）细胞内氯通道4是大脑中天然侧支形成的决定因素。Chalothorn等观察到缺乏氯化物细胞内通道4的小鼠的侧支形成减少，这表现出更大的局部缺血和较差的灌注和恢复。（3）血管内皮生长因子（VEGF）可能对侧支发育具有特异性。Harrigan等处理的MCAO大鼠VEGF，其中缺血性中风后增加的血管密度以剂量依赖的方式和最小化的相关联的脑水肿的慢性心室内输注。（4）吡格列酮减少了微血管中的非流动现象。Shimazu等发现，过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）激动剂减少了瞬时的梗塞大小，但不是永久性的MCAO，表明PPAR的作用γ是特定于再灌注期间发生的事件，可能是侧支循环。在缺血后再灌注阶段，吡格列酮，为PPAR合成激动剂γ，也改善了从缺血性卒中恢复。然而，由于过去几十年中侧支循环的前景，尤其是静脉侧支，在卒中的转化研究中，已经发现并开发了有限的策略。在未来的研究中，强烈鼓励对卒中后的侧枝循环和精确治疗方法有更好的了解。病理生理治疗时间窗，取决于患者的侧支循环，可能会替代当前建议的卒中后血管内治疗时间窗。 自动调节的转录信号 经典分子信号 如上文所述，大脑自动调节是一种尽管动脉血压波动也能维持相对稳定的CBF的固有能力，这归因于平滑肌细胞和周细胞收缩或松弛以最小化CBF波动的固有能力。引起肌源性反应的信号事件包括通过血管内压力的升高来激活拉伸激活的Ca2+通道。这导致细胞内Ca2+升高，并随后刺激磷脂酶A2，导致花生四烯酸从膜磷脂中释放出来。花生四烯酸代谢产物20-HETEs抑制Ca2+依赖性钾通道导致平滑肌去极化和血管收缩。功能性充血意味着神经活动引起的CBF升高，以满足局部代谢需求。这是涉及神经元、星形胶质细胞和血管细胞的协调良好的事件。 人们普遍认为，星形胶质细胞钙依赖性释放血管活性物质会导致小动脉扩张和伴随神经元活动的血流量增加。Howarth总结了有说服力的证据，表明星形胶质细胞能够改变脑小动脉的直径。Howarth讨论了刺激诱导的星形胶质细胞钙瞬变的发生率，存在和时间，并描述了星形胶质细胞钙依赖性血管生成和释放血管活性物质的作用的证据。 转录调节剂 核因子-κB（NF-kappaB）是一个多亚基转录因子，激活后会诱导编码急性期蛋白，细胞粘附分子，细胞表面受体和细胞因子的基因表达。Steven等证明短暂性局灶性脑缺血可导致神经元中NF-κB的活化，并支持以前的观察结果，即神经保护性抗氧化剂可通过阻止NF-κB的活化来抑制神经元死亡。Samraj等使用系统生物学工具和实验性SAH模型，已确定信号转导子和转录激活因子3（STAT3）转录因子是蛛网膜下腔出血后晚期脑缺血的一种可能的主要调节分子。 自动调节的基因组靶标 miRNA在多种细胞功能以及包括中风在内的多种疾病中起着重要的调节作用。Jeyaseelan等显示miR-103和rno-miR-107与大脑中动脉闭塞引起的短暂局灶性缺血有关。Wang等得出结论，miR-29b可能作为一种新型的循环生物标志物潜在地预测卒中的预后，miR-29b的过表达减少缺血性卒中后的血脑屏障破坏。MicroRNA-210（miR-210）是一种主要的多效性缺氧性microRNA，在脑缺血中起多种作用。Zeng等评估血液miR-210与急性缺血性卒中的临床发现之间的相关性，并发现血液miR-210是用于急性脑缺血的临床诊断和预后的新型敏感生物标志物。Yin等提出miR-497通过负调节抗凋亡蛋白bcl-2和bcl-w促进缺血性神经元死亡。我们提出这种途径可能有助于缺血性脑损伤的发病机制的可能性。Gan等证明了止血机制受缺血性中风的影响，并得出结论，循环中的microRNA-145具有潜在的缺血性卒中的生物标志物的作用。 CBF自动调节的大数据分析 在CBF调节领域中使用了许多数据挖掘方法，例如非线性分析，该方法通常用于分析CBF调节与其他因素之间的关系。例如，Saleem等通过表征压力-流量关系来确定动态大脑自动调节的一致性。Mitsis等建立了健康人的动脉压和血气变化对脑血流动态影响的非线性模型。Tan定义了动脉压和脑血流之间的特征关系。Mitsis等通过评估健康人下半身负压各种水平下脑血流自发性波动与动脉血压之间的动态关系来评估。其他数据挖掘方法也用于该领域。Chiu等使用时域互相关分析对预先过滤的平均动脉血压和平均脑血流速度进行评估，以评估大脑的自动调节能力。Liao等使用时域互相关函数来评估从健康受试者和中风患者仰卧和抬头倾斜位置获取的血压与脑血流速度信号之间的关系，以评估姿势变化的影响。Chacón等通过评估在系统识别领域中使用的各种类型的神经网络，建立了CBF自动调节系统的非线性模型。Chiu等使用支持向量机建立具有自主神经病的糖尿病患者动态脑自动调节的分类。廖等在糖尿病自主神经病变中使用混沌分析并评估了动态脑自动调节功能，并指出自动调节功能受损将更加混乱且难以预测。 尽管已将许多数据挖掘技术应用于该领域，但是在一些研究中，数据量很小，这对算法或模型的准确性有很大的影响。当前，大数据的使用非常广泛，我们可以使用大数据技术来解决这个问题。在卒中治疗领域有大量的大数据应用，但是在脑血流自动调节研究中很少提及大数据。脑血流研究领域使用了许多成像技术，例如SPECT、CT、MRI和PET，并且我们知道，图像数据的数量远远超过其他数据，并且我们可以使用大数据技术及其3V（速度，体积和种类）功能来改进算法或模型。大数据还可以用于遗传数据分析，以找到自动调节的基因组靶标。同样，计算机行业已经过渡到多核和多核并行系统，并且像CUDA这样的GPU编程被广泛用于加速算法。我们还可以采用高性能计算和相关的数据挖掘算法来加快脑血流研究的算法。 出血性卒中治疗策略带来的血流动力学改变 总结CBF自动调节机制的核心是帮助出血性卒中后重新灌注缺血性脑区域。与休克的进展阶段相比，当代偿机制开始失效时，血液残留在毛细血管中，导致组织缺氧，并且在某种程度上与脑静脉功能障碍下的脑充血相似。由于自身调节功能衰竭和血管充血，我们可能通过监控脑血流量得到的好处，诊断脑静脉功能障碍的患病率。血管神经网络概念的提出，使神经血管机制受到越来越多的关注。此外，仔细监测脑静脉回流可用于脑损伤后的预后评估。 当前的再灌注治疗几乎不涉及脑静脉系统，包括外科手术，如夹闭动脉瘤或盘绕，可用于预防蛛网膜下腔出血后再出血。机械凝块回收装置或化学试剂（例如rtPA）用于重新打开闭塞的动脉。但是，这些治疗可能无法有效地恢复毛细血管和下游静脉系统的血流。现有数据支持在所有患者中使用全身性抗凝治疗作为初始治疗，甚至在有出血的情况下。有趣的是，Simard等最近的研究表明，动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者术后小剂量静脉肝素输注是安全和有益的。此外，尽管存在争议，但外科手术正在被用于逆转慢性脑脊髓静脉功能不全的可能发病机制和改进的开颅减压术可以减轻干预朝向脑静脉系统和更少的脑损伤。总之，仔细监测和治疗脑静脉功能异常至关重要，因此，要有效地恢复最佳的脑血管功能。 观点与结论 在出血性卒中的初始阶段，包括脑内出血和蛛网膜下腔出血，反射机制被激活以保护脑灌注，但是继发性脑血流自动调节功能障碍最终将减少整体脑血流和代谢底物的传递，从而导致广泛脑缺血，缺氧，最终导致神经元细胞死亡。血管神经网络概念的提出，使神经血管机制受到越来越多的关注。CBF自动调节的神经血管机制可能涉及不同的细胞类型以及分子和转录调节剂。然而，目前的理解不能解释出血性卒中后的所有临床现象和自动调节的策略。 最近，我们逐步认识到脑静脉功能障碍参与出血性卒中病理生理学改变，可以确定脑静脉系统是如何参与脑损伤易发因素和再灌注控制的。该策略通过增进对脑损伤机制起重要作用的大脑静脉系统的理解来扩展血管神经网络。然而，需要更多的研究来确定出血性卒中后脑静脉变化的时程及其对脑血流自动调节的影响。并且还需要研究来研究出血性卒中前后脑血流自动调节中不同类型细胞之间的相互作用。应针对静脉内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、平滑肌细胞、血管周围神经元之间的通讯进行系统研究，以阐明发生方式和时间。还需要更精确的动物模型和CBF自动调节的检测方法。归根结底，应该努力促进治疗策略的发展，无论是用于构建，维护和调节脑部回流系统的任何外科手术或药剂。 |
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