《Neurosurgery Focus》 杂志 2020 年6月刊载[Jun;48(6):E13. ]美国加州大学的Alexander F Haddad , Jacob S Young , Taemin Oh ,等撰写的《来自单个医院的1166例垂体腺瘤中，零细胞腺瘤与静默性促性腺激素细胞腺瘤的临床特征和预后Clinical Characteristics and Outcomes of Null-Cell Versus Silent Gonadotroph Adenomas in a Series of 1166 Pituitary Adenomas From a Single Institution》 （doi: 10.3171/2020.3.FOCUS20114. ）。
【目的】无功能垂体腺瘤是垂体腺瘤中第二常见的类型，没有生化或激素过多的临床表现。2017年世界卫生组织（WHO）垂体腺瘤分类方案区分了零细胞腺瘤(NCAs)和静默性促性腺激素细胞腺瘤(SGAs)。本研究试图强调NCAs和SGAs在患者特征和临床结果方面的差异。垂体腺瘤占所有颅内肿瘤的10% - 20%,在美国发病率上升，大量无功能垂体腺瘤腺瘤是临床(NFPA)没有临床或实验室方面激素分泌过量的证据,但肿块占位效应的肿瘤相关症状,包括头痛和视野缺损,常促使其被发现。NFPAs被认为是除泌乳素瘤外最常见的腺瘤类型，据认为占所有垂体腺瘤的14%至54%，虽然估计值因研究而异。通过对NFPA组织的病理分析，可以将NFPAs分为静默性垂体腺瘤(SPAs)和零细胞腺瘤(NCAs)，这一区别在2017年修订WHO标准以纳入这些疾病时得到正式确认。静默性垂体腺瘤（SPA），是在最终的病理结果中有激素或转录因子染色证据的腺瘤，但其在其他方面没有明显的激素过量的临床或生化证据。因此，在最终的病理结果中，90% - 99%的NFPAs被发现是静默性垂体腺瘤（SPA），这通常取决于病理染色的数量。所有类型的腺瘤都可以是静默性的，包括生长激素细胞型-、泌乳素细胞型-、促甲状腺素细胞型-、促肾上腺皮质激素细胞型-、促性腺激素细胞型-和PIT-1阳性腺瘤，且激素的生物化学表达出现在一个谱上，而不是以一种二元的方式(in a binary manner)。零细胞腺瘤（ NCAs）是无功能垂体腺瘤（NFPAs），在最终的病理结果中没有发现任何垂体激素或转录因子呈阳性。 2015年，Nishioka等人证明了在零细胞腺瘤（NCA）s和静默性垂体腺瘤（SPA）亚型分化中，除了激素染色外，还包括转录因子染色的重要性。事实上，这对静默性促性腺激素细胞腺瘤(SGAs)来说尤其如此，79/119激素阴性的腺瘤对作为促性腺激素细胞谱系标记的SF-1染色呈阳性。本研究有助于2017年WHO区分SF-1阳性的静默性垂体腺瘤（SPAs）和零细胞腺瘤（NCAs）的分类方案，尽管许多病理实验室仍未进行综合转录因子染色。考虑到对病人的潜在的临床影响，静默性垂体腺瘤亚型的分类是至关重要的。研究强调了它的重要性，例如，在患者较年轻时，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤往往表现为海绵窦侵袭增加。在所有亚型中，与功能性腺瘤相比，静默性垂体腺瘤更具进袭性。考虑到许多以前被认为是零细胞腺瘤（NCAs）的肿瘤实际上是SF-1阳性的静默性促性腺激素细胞腺瘤（SGAs），考虑到这两组之间的差异是至关重要的。Balogun等在他们的31例NCAs和63例个SGAs的队列中，详细描述了这两种亚型之间的肿瘤行为差异，显示NCAs与有更高的MIB-1染色以及术前和术后肿瘤体积加倍次数(TVDTs)之间的正相关关系。他们的研究仅限于两种腺瘤类型的行为特征，除了切除率外，没有评估临床结果。关于NCAs和SGAs在临床结果方面的差异的调查数据仍然严重缺乏。作者的研究试图描述SGAs和NCAs之间患者特征以及短期和长期临床结果的差异，包括需要辅助放疗的比率和尿崩症的发生率。作者利用1166例垂体腺瘤患者的数据库，并在2012年至2019年进行广泛的随访，以评估两组患者之间的潜在差异。【方法】作者对1166例于2012年至2019年在同一医院接受经蝶入路垂体腺瘤手术的患者的资料进行回顾性分析。收集患者统计资料和临床结果。
【结果】在所有垂体腺瘤队列中，12.8%(149例)为静默性促性腺激素腺瘤(SGAs), 9.2%(107例)为零细胞腺瘤(NCAs)。零细胞腺瘤(NCAs)在女性患者中显著高于静默性促性腺激素腺瘤(SGAs)(61.7% 相比 26.8%， p<0.001)。患者的人口统计资料、肿瘤的初始大小、围手术期和短期临床结果都无差异。零细胞腺瘤(NCAs)患者与静默性促性腺激素腺瘤(SGAs)s患者的随访时间无显著差异(33.8个月相比 29.1个月，p = 0.237)。零细胞腺瘤(NCAs)患者的复发率(p = 0.021)、接受辅助放疗率(p = 0.002)和术后尿崩症发生率(p = 0.028)都显著增高。零细胞腺瘤(NCAs)病理独立与肿瘤复发(HR 3.64, 95% CI 1.07-12.30）、海绵窦侵袭率(HR 3.97, 95% CI 1.04-15.14;p = 0.043)及肿瘤前后径(HR 2.23, 95% CI 1.09-4.59;p = 0.030)相关。
【讨论】
我们的研究包括来自单一医疗机构的具有详细患者特征和临床结果的最大的静默性促性腺激素细胞腺瘤（SGAs）和零细胞腺瘤（NCAs）患者队列。SGAs是最常见的静默性垂体腺瘤（SPA），为了给病人提供最佳的医疗，对它们有更详细的了解是至关重要的。基础上的在一项研究显示有较高的MIB-1染色和零细胞腺瘤中术前和术后肿瘤体积倍增时间（TVDT）有正相关性,在2 - 2三倍大的队列中,我们发现,相对于静默性促性腺激素细胞腺瘤，零细胞腺瘤有较高的需要术后放射治疗的比率以及复发和尿崩症的风险较高。零细胞腺瘤和静默性促性腺激素细胞腺瘤患者的平均年龄分别为58岁和 59岁,(表1),类似文献中曾被描述的,也支持文献提出的NFPA发病的年龄较晚，由于缺乏激素过量和随后的症状。在男性和女性患者中，17例零细胞腺瘤（NCAs）分布相对均匀，而发生促性腺激素细胞腺瘤（SGA）的患者以男性居多，与文献中多篇报道相似，但与Balogun等描述女性在其研究中占优势不同。正如所料，SGAs和NCAs大部分为大腺瘤(表1)，与之前文献报道的相似。与Balogun等的描述相比，SGAs与NCAs的MIB-1指数差异无统计学意义。这种差异可能与在NCAs和SGAs中缺乏一致的MIB-1染色有关，分别有64/105和101/149有MIB-1染色。以前的研究也未能证明SGAs和NCAs之间的MIB-1染色有显著差异，而且MIB-1的截止时间仍然不定，在最新的WHO指南中，没有提供标准。p53是TP53突变的标记物，在SGAs中p53的免疫阳性率明显高于NCAs。这一发现与Balogun等报道的NCAs中有较高的p27阳性结果一致。p53和MIB-1染色在理论上均提示肿瘤的高危类别。因此，考虑到NCAs具有更强的进袭性，我们预计NCAs相对于SGAs有较高的p53染色发生率。然而，之前的12项研究，尽管样本量有限，但已经证明p53染色在无功能的促性腺激素腺瘤中高于NCAs，因此我们的发现并非没有先例。需要进一步研究p53和p27阳性率之间的关系，可能需要对p27和p53的相同的SGA和NCA样本进行染色，以建立这些腺瘤中两种染色的相互检验可靠性。与Balogun等人相似，我们发现NCAs和SGAs对海绵窦的侵袭没有显著差异，但NCAs有较高的侵袭趋势。我们还评估了蝶窦侵袭情况，同样发现两组间无显著差异(表1)。两组新辅助放疗的发生率均较低(表1)，这表明外科医生认为，在大多数情况下，单纯切除术是临床适合的。除感染率外，两组患者围手术期预后无显著差异(表2)。SGAs术后感染发生率明显低于NCAs，包括没有脑膜炎或鼻窦炎的发生，但这一发现可能受到术后感染总体发生率较低的限制。为了确定这一发现的有效性，需要对更多的患者进行进一步的调查。NCAs和SGAs的大体全切除率（GTR）率无差异(表2)。两组的长期结果也相似，尽管有一些显著的差异。两组之间的切除术后辅助放疗率明显不同,在静默性促性腺激素细胞腺瘤的发生率为9.4%,而零细胞腺瘤有明显较高的接受辅助放射治疗的比率23.4%(表3,图1)。辅助放射治疗通常被认为是无功能腺瘤次全切除术(STR)的背景下或潜在的病人偏好,具有良好的结果。零细胞腺瘤（ NCA）也明显更可能复发,这可能导致有较高的接受辅助放疗的比率(表3)。对NCA或SGA患者,使用Cox回归模型评估复发的独立预测指标，肿瘤海绵窦侵袭,NCA病理学、和肿瘤前后径，仍独立与复发相关(表4)。据我们所知,这是与SGAs相比，NCA病理第一次独立地与复发风险的增加相关联。Balogun等研究发现，NCAs术前和术后的肿瘤体积倍增时间（TVDTs）与SGAs呈正相关，说明术前生长较快的NCAs在术后继续以较高的速度生长。他们还发现海绵窦侵袭和p27染色低是NCA肿瘤生长的预测因子。复发似乎也受到这些变量的影响；在我们的研究中，NCAs海绵窦侵袭的发生率较高，但p53染色明显较低。海绵窦侵袭也与复发独立相关(表4)。进一步的研究可能包括系列TVDTs来评估NCAs和SGAs的差异。考虑到相对较低的复发率，未来对其他患者的研究也可能是有益的。两组再次手术方面无差异(表3)，说明NCAs的复发率和辅助放疗率均较高，但需要放疗的NCAs均得到了充分的控制。SGAs组的尿崩症发生率也明显低于NCAs组(表3)。垂体手术后尿崩症的危险因素包括:视觉异常、肿瘤的鞍上延伸、术中脑脊液渗漏和最大肿瘤直径。采用二元logistic回归模型进行多因素分析，NCA病理独立地与新的尿崩症的发生率增加相关，尽管这只是有显著性趋势(p = 0.083)。与之前的文献报道相对应，术中脑脊液渗漏与尿崩症有独立且显著的相关性。经多因素分析，海绵窦侵袭与术后尿崩症也有显著相关性。我们怀疑这可能是切除这些肿瘤所需的额外解剖的结果，可能增加了干扰垂体柄的风险。进一步的研究需要更大的患者样本量，以充分阐明海绵窦侵袭和术后尿崩症之间的关系。因为我们的研究只包括NFPAs，所以也应该进行涉及功能性腺瘤的研究，以确定海绵窦侵犯和尿崩症之间的联系是否nfpa特异性的。考虑到本研究中尿崩症的发生率较低，我们还需要进一步研究NCAs与SGAs术后新发尿崩症的差异，以确定NCAs患者术后尿崩的发生率是否高于SGAs患者。虽然SGAs和NCAs的行为特征在过去已经被比较过，但是比较两组临床结果的数据仍然很少。据我们所知,我们的研究是最大的SGA和NCA的队列，所有亚组平均随访2年以上,详细描述患者特征以及包括尿崩症,需要辅助放射治疗,复发,再次手术的发生率的短期和长期的临床结果。我们发现，与SGAs患者相比，NCAs患者术后尿崩的发生率更高，复发的风险也更高。【结论】本研究支持将零细胞腺瘤(NCAs)和静默性促性腺激素腺瘤(SGAs)作为独立的无功能垂体腺瘤亚组的定义，并强调了长期临床结果的显著差异，包括肿瘤复发率和需要接受辅助放疗率、以及术后尿崩症发生率相关。作者还深入了解了腺瘤人群中这些预后的独立危险因素，为临床医生提供了患者预后的额外预测因素。后续研究有望揭示零细胞腺瘤(NCAs)及其相关分子靶点的生物进袭性的机制。
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