脓毒症的糖皮质激素治疗

脓毒症是宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍^[1]。新近流行病学调查显示，全球每年约有3 100万人罹患脓毒症，因脓毒症死亡患者高达1 000万例^[2]。儿童脓毒症的全球病死率约为25%，亚洲地区高达36.6%，是PICU住院患儿的首位死亡原因^[3]。2017年5月，世界卫生组织将脓毒症列为'全球医疗优先关注的疾病'。自2005年起，集束化治疗策略的实施对脓毒症的整体病死率有一定的改善，但严重脓毒症尤其是脓毒性休克病死率未见下降，仍然高达40%以上。降低严重脓毒症尤其是脓毒性休克患者的病死率依然是目前重症医学的难点与挑战^[4]。糖皮质激素(glucocorticoid，GC)作为脓毒症尤其是脓毒性休克的辅助疗法之一已经应用近40余年，但其确切疗效以及能否让脓毒症患者真正获益始终存在争议。

一、脓毒症GC治疗——用或不用(崔云)

1　脓毒症应用GC的理论依据

下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamus pituitary adrenal，HPA)轴是调控人体快速适应危重病应激状态至关重要的内分泌调节轴。皮质醇(氢化可的松)是HPA轴的终端产物，也是内源性GC的存在形式。脓毒症等危重病状态下，患者HPA轴经典调节功能仍存在，但发生了病理生理变化。

脓毒症状态下，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1、IL-2和IL-6等炎症因子激活HPA轴，使得循环中皮质醇浓度增高。但部分脓毒症患者增多的皮质醇仍不能满足机体的应激需求量，肾上腺对促肾上腺皮质激素(ACTH)的刺激呈现低反应性，出现肾上腺皮质功能不全(adrenal insufficiency，AI)状态。AI分为相对肾上腺皮质功能不全(relative adrenal insufficiency，RAI)与绝对肾上腺皮质功能不全两类，脓毒症中RAI占绝大部分。有临床报道，严重脓毒症患者AI发生率30%～40%，脓毒性休克患者高达60%；其中RAI患者占AI总例数的76.6%^[5]。

此外，严重脓毒症及脓毒性休克状态下，部分患者出现皮质醇耐受，甚至抵抗，也是机体对皮质醇需求量增高的另一原因。脓毒症患者发生皮质醇抵抗具体机制与脓毒症患者炎症部位存在皮质醇转运异常、局部浓度调节障碍以及糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)亲和力下降等病理生理改变有关^[6]。清道夫受体-b1介导的胆固醇转运改变参与脓毒症皮质醇转运异常。

Marik等^[7]将机体在危重病状态下的HPA轴功能障碍、发生皮质醇分泌相对不足及外周组织对皮质醇抵抗的病理生理改变，称之为危重病相关性皮质激素不足(critical illness-related corticosteroid insufficiency，CICI)。CICI的概念用以强调脓毒性休克等危重症中发生的肾上腺皮质功能低下，为GC在危重病中的临床应用奠定了理论依据。

2　GC在脓毒症中的作用

正常生理范围的GC主要参与人体物质代谢的调节，超过生理范围的GC可产生抗炎与抑制免疫反应的药理作用。脓毒症中，GC可通过多种途径抑制机体失控的炎症与免疫反应。GC为胞内受体激素，可自由通过炎症/免疫细胞的细胞膜，与胞浆内GR结合，形成GC-GR复合物。GC-GR复合物作用于靶细胞核内特定DNA序列即GC反应元件，通过改变IL-1、3、4、5、6和TNF-α等炎症因子的基因转录，抑制炎症因子前体的合成，从而产生强大的抗炎效应^[8]。活化后的GC-GR复合物亦可通过影响核因子(NF)-κB通路进而抑制多种细胞因子、黏附分子、免疫受体与应急反应蛋白的转录^[9]。GC也可与活化蛋白1直接作用，或抑制IL-2R的合成，通过逆转活化蛋白1转录因子的调节功能，对抗细胞因子的炎症效应^[10]。此外，GC还可通过抑制粒巨噬细胞集落因子的合成、增加巨噬细胞迁移抑制因子的产生等抑制炎症细胞从循环池向组织中迁移。

3　GC在脓毒症患者临床作用中的异质性

研究显示，脓毒症GC治疗过程中，机体对GC的抑炎反应存在较大差异，这与GR基因的突变、表达、可变性编码及GR基因多态性等有关^[11]。当前，GR基因的多态性已成为重症医学界研究的焦点。近年来研究发现，GR基因多态性位点主要集中在N3635、Bc1I、ER22/23EK等，以N3635与机体对GC的反应性相关性最为密切。也有学者认为，不同亚型脓毒症患者对于激素治疗的反应存在差异。Sweeney等^[12]基于5个国家纳入600例脓毒性休克患者的转录组学数据库的研究，将脓毒性休克分为3个亚型，即炎症过度型、适应型和凝血病型。研究结果显示，适应型预后较好，炎症过度型预后居中，而凝血病型预后最差。

4　GC在脓毒症治疗中应用的临床循证证据

GC用于脓毒症治疗的历史可追溯至20世纪50年代。基于动物实验结果显示高剂量与短疗程的GC能有效抑制炎症反应，改善脓毒性休克血流动力学，临床开始对脓毒性休克患者尝试应用大剂量短疗程的GC冲击治疗。Schumer^[13]首次临床报道大剂量甲强龙和地塞米松可以改善脓毒性休克患者存活率。此后，激素冲击治疗在脓毒性休克的救治中一度占主流地位。

但至20世纪80年代中期至90年代，越来越多的临床证据显示短疗程与大剂量的GC冲击治疗未能改善严重脓毒症与脓毒性休克患者的病死率，且因发生继发感染、心律失常、高钠血症、高血糖与消化道出血等并发症导致病死率呈现升高趋势^[14]。至此，大剂量与短疗程的GC冲击治疗在严重脓毒症与脓毒性休克中的作用与地位被循证证据彻底否定。

1995至1999年，Annane等^[15]组织法国11家ICU进行了一项临床多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，研究结果显示，对小剂量ACTH兴奋试验无反应且基线皮质醇浓度>34 μg/dl的脓毒性休克患者病死率最高；存在RAI的脓毒性休克患者应用小剂量GC(300 mg/d)治疗可显著降低90 d全因病死率，而严重不良事件发生率并未增加；对ACTH刺激试验有应答的脓毒症患者小剂量GC治疗病死率未见下降，但可减少血管活性药物使用时间并降低休克的复发率。此后，在RAI的理论指导下，小剂量(200～300 mg/d)、长疗程(>7 d)的GC替代疗法逐渐成为治疗脓毒性休克的主流观点。

随后的多项临床多中心研究相继报道，小剂量、较长疗程GC治疗方案可缩短脓毒性休克患者的休克逆转时间。2008年，Sprung等^[16]纳入251例患者入组的氢化可的松治疗脓毒性休克的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验结果发现，不论患者对ACTH的反应如何，应用小剂量氢化可的松均可较快逆转休克。基于以上的临床研究结果，2008年国际脓毒症治疗指南^[17]指出：对于液体复苏和血管活性药物不敏感的成人脓毒性休克患者，可静脉使用小剂量氢化可的松(200 mg/d)治疗；建议对于接受GC治疗的成人脓毒症患者进行亚群的鉴别，不建议行ACTH兴奋试验。

随着近年来临床研究的深入，国际上对包括脓毒性休克在内的严重脓毒症患者是否应长期使用小剂量糖皮质激素及其安全性和有效性，尤其是能否降低患者住院与28 d病死率开始出现较多争议。一项涵盖37个国家，276家医疗中心的8 968例严重脓毒症患者(多数为脓毒性休克患者)的临床多中心研究显示，使用小剂量GC组与未使用GC组平均ICU住院时间分别为12 d与8 d(P<0.001)，且GC组住院病死率高于未使用GC组(58%比43%，P<0.001)^[18]。2016年脓毒症治疗指南^[4]提出：无确切的证据表明脓毒性休克使用GC的益处，考虑其潜在的不良反应，不做常规推荐；小剂量的氢化可的松(200 mg/d)仅用于经液体复苏或使用血管活性药物血流动力学仍不稳定的脓毒性休克患者。2019年，Cochrane数据库在线发表的荟萃分析研究结果表明，使用小剂量GC可能降低脓毒症患者的28 d和住院病死率，缩短住ICU和住院时间，未增加严重并发症发生风险，但患者肌肉无力、高钠血症与高血糖发生率增加^[19]。

2018年，新英格兰医学杂志连续发表的两项重磅GC治疗脓毒性休克的RCT研究，即活化蛋白C与糖皮质激素在人类脓毒性休克中的作用(APROCCHSS)与脓毒性休克患者糖皮质激素辅助治疗(ADRENAL)的研究。两项研究主要终点均为90 d全因病死率，前者以氢化可的松200 mg/d持续静脉泵入，后者则以氢化可的松50 mg每6小时1次静脉注射，联合氟氢可的松50 μg鼻饲，疗程均为7 d^[20,21]。该两项研究共纳入>5 000例脓毒性休克患者(ADRENAL研究纳入3 800例，3 658例达到终点；APROCCHSS研究纳入1 241例，均达终点)，研究规模超过了迄今为止本领域所有临床研究人数的总和，因此研究结果极具临床参考价值。研究最终结果显示，GC仅适用于经核心治疗方案(充分液体复苏、足够的血管活性药物支持、抗生素治疗及感染源控制等)仍不能有效缓解的脓毒性休克患者，可以考虑低剂量GC联合盐皮质激素替代治疗，有条件可在替代治疗前完善ACTH兴奋试验并参考其结果。该两项临床研究的结论已成为当今重症医学界使用GC治疗脓毒症的主流观点。

5　小结

脓毒症状态下，机体易发生CICI是使用GC治疗的病理生理学基础。多数临床研究循证证据显示，小剂量GC适用于经液体复苏以及血管活性药物支持仍不能维持血流动力学稳定的脓毒性休克患者。从基因、分子水平对脓毒性休克患者的免疫状态进行精确分型，可能更有利于识别从GC治疗获益的脓毒性休克患者，在改善脓毒性休克患者预后的同时，避免激素相关不良反应。

二、脓毒症中GC治疗的时机(宁铂涛)

1　国际指南中GC治疗的意见

美国、日本、欧洲和中国的脓毒症诊治指南均不推荐对脓毒症患者预防性使用GC^[4,22,23,24]，过早使用GC可抑制脓毒症患者的抗感染能力，导致免疫麻痹和炎症失控。GC辅助治疗主要适用于难治性脓毒性休克状态，长期GC使用者和绝对肾上腺皮质功能不全也是适应证之一。上述指南中的GC使用时机被定义为充分液体复苏及升压药治疗后，血流动力学不稳定的脓毒性休克患者，推荐给予长期小剂量或应激剂量^[25]，即氢化可的松200～300 mg/d。

对于儿童或新生儿患者，美国ACCM指南^[22]指出对存在肾上腺功能不全和HPA轴衰竭风险(暴发性紫癜、长期使用皮质类固醇激素、下丘脑/垂体异常、华-弗氏综合征、先天性肾上腺增生)的脓毒性休克患儿，应在复苏早期(1 h内)给予应激剂量氢化可的松，具体剂量为50～100 mg/(m²·d)或2～4 mg/(kg·d)。关于GC治疗的具体时机，指南提出1 h管理办法。在脓毒症患者出现血流动力学不稳定的5 min内，应先根据心力衰竭表现(肝大、肺部干湿啰音)给予输液方案，心功能正常则快速给予液体复苏扩容(20 ml/kg)，若15 min内休克未缓解，应根据心肺功能和循环情况，调整输液和用药措施(给予强心和血管活性药物)。若1 h内休克未缓解，应考虑出现难治性休克，在确定基础皮质醇浓度后给予氢化可的松静滴，可间歇性或连续输注，每日最大剂量200 mg。

2　大型随机对照试验和循证医学证据

2018年发表的两项具有代表性的大型随机对照试验再次引起研究者对脓毒症GC辅助治疗的关注，此两项研究对多中心脓毒性休克患者进行GC辅助治疗并比较各项生存预后指标，然而，两项研究对GC治疗疗效却有截然不同的评价。支持GC疗效的研究(APROCCHSS研究)给出'可降低90 d病死率、180 d病死率、转出ICU时和出院时病死率'的结论^[20]，此研究中的给药时机为诊断脓毒性休克24 h内、已给予血管活性药物至少6 h和出现器官功能衰竭(2个或以上器官的SOFA评分>2分)。另外，在200 mg/d的氢化可的松治疗基础上加用50 μg氟氢可的松，其使用依据是脓毒症所激活的NF-κB通路可下调血管内盐皮质激素受体和α1肾上腺素受体，加用盐皮质激素则可上调α1肾上腺素受体表达，改善血管内皮儿茶酚胺敏感性，减少血管活性药物使用时间，从而改善循环和器官灌注^[26]。然而，有学者指出200 mg/d的GC所具备的盐皮质激素活性，已足够满足生理需要量，额外使用盐皮质激素的疗效不能明确，且现今指南均不推荐使用盐皮质激素治疗，未来应进行比较盐皮质激素额外疗效的临床试验。

不支持GC疗效的研究(ADRENAL研究)虽发现GC治疗可更早逆转休克状态，但28 d病死率未见改善^[21]。与APPROCCHSS研究比较，此研究所纳入患者的危重程度较轻，给药时机较早(已给予血管活性药物至少4 h)，没有联合盐皮质激素，且GC治疗周期也较长。

以上试验的局限性是未对所有入组患者进行肾上腺皮质功能评估(如ACTH激发试验)，研究中并未包括已出现肾上腺功能不全的脓毒症患者，此类患者对GC治疗敏感性差异较大，常伴有不良结局^[27]，因此大部分研究均未纳入此类人群。实际上，脓毒症中RAI发生率高达50%^[28]，在实际临床工作中，对可疑患者进行筛查，及时给予GC治疗，将可避免肾上腺危象发生，改善脓毒症患者预后。此外，研究中的血管活性药物使用时间较指南推荐时间长，可能是与研究的执行困难有关。临床工作者应根据实际情况，在给予合理复苏方案后，判断是否存在治疗无应答，再考虑给予GC辅助治疗。

2018年国际专家共识指出GC治疗虽可改善脓毒症近期死亡风险，但生活质量和器官功能均受影响，远期病死率未见改善^[18]。针对现存研究，多个Meta分析均给出'激素治疗可更早逆转休克，但对病死率无明显改善'的结论^[29,30,31]，且激素治疗可伴随高血糖、高钠血症、消化道出血和二次感染风险^[16]，长期使用可导致骨质疏松、发育迟缓、胰岛素抵抗，甚至可引起肾上腺皮质功能不全。更有Meta分析发现GC治疗可增加神经肌肉损害风险^[32]。对ADRENAL研究进行事后分析，筛选符合APPROCCHSS入组标准和脓毒症3.0诊断标准的患者进行二次分析，依然未能发现GC改善病死率和生存预后的证据^[33]。

3　小结

对于危重脓毒症患者(出现难治性休克、SOFA评分进行性升高)，GC治疗效益在于延缓肾上腺危象、难治性休克等危重状态的发生，以稳定血流动力学和保护器官功能为目标，可利于后续抗感染治疗发挥作用，为原发病治疗提供治疗机会。但对于早期脓毒症患者，在未发生休克前，GC治疗所伴随的风险和不良事件更多，此类患者从GC治疗中的获益很少。规范按照适应证且及时给予GC治疗，对脓毒症患者预后影响颇大。利用SOFA评分等工具评估脓毒症患者器官功能、动态监测血流动力学指标并给予合理的复苏方案、早期发现肾上腺皮质功能不全，可帮助医务人员决定激素治疗的用药时机。指南^[4,22,23,24]所提供的给药时机仅供参考，且推荐级别较低，但在权衡利弊后给予GC辅助治疗，依然是脓毒症患者挽救生命的重要手段。

目前，缺乏有关儿童脓毒症GC治疗疗效的大型RCT研究。只有当出现液体复苏及升压药无法纠正的难治性休克(儿茶酚胺抵抗性休克)，或初步确定为AI后方可使用，但是，目前临床缺乏确定AI的金标准，不能完全依赖ACTH激发试验或皮质醇浓度来判定脓毒症患儿应激状态下的肾上腺皮质功能，应结合患儿病史、生命体征、液体复苏情况、血管活性药物效果及实验室检查等对患儿肾上腺功能进行综合评估。对符合GC使用指征者，推荐儿童使用应激剂量50～100 mg/m²或2～4 mg/kg(最多100 mg)氢化可的松，给药方式为连续或每4～6小时分次静脉给药。在休克纠正后应逐渐减量，以维持血流动力学稳定及减少并发症。

三、脓毒症GC治疗——大量还是小量(曾赛珍)

1　大剂量与小剂量GC治疗的定义

关于脓毒症激素治疗的剂量，目前对于大剂量和小剂量仍没有明确定义。既往文献报道大剂量GC冲击治疗选择剂量为甲强龙30 mg/kg，地塞米松6 mg/kg，单次或多次给药^[14,34]；也有研究定义应用氢化可的松>500 mg/d即为大剂量，≤500 mg/d即为小剂量^[29,35]；目前较为公认的小剂量GC治疗的标准为氢化可的松200～300 mg/d^{[15,16,19,21,36,37,38]}。对于儿童，小剂量氢化可的松推荐标准为2 mg/(kg·d)或100～200 mg/m²，按等效换算甲强龙为0.4 mg/kg(40 mg/m²)^[39]。在风湿免疫性疾病中，临床应用甲强龙或强的松维持治疗多采用1～2 mg/(kg·d)。

2　目前脓毒症GC治疗不推荐大剂量

在20世纪80年代脓毒症应用GC治疗的研究中，研究者采用大剂量甲强龙或地塞米松短疗程方案均未获得有益结果。1984年Sprung等^[34]对59例脓毒性休克患者(其中55例应用血管加压素)进行RCT研究，甲强龙组应用30 mg/(kg·次)，地塞米松组应用6 mg/(kg·次)，若患者持续存在休克，4 h后再次应用相同剂量的GC治疗。结果显示脓毒性休克患者在应用GC 4 h和24 h后，休克逆转率高于对照组；排除12 h内死亡的患者，GC治疗组住院病死率较对照组差异无统计学意义(甲强龙组76%，地塞米松组77%，安慰剂组69%)。1987年Bone等^[14]纳入382例严重脓毒症和脓毒性休克患者进行RCT研究，甲强龙组[30 mg/(kg·次)，每6小时1次，每天4次]与对照组在预防休克、逆转休克及全因病死率方面差异无统计学意义；在初始血肌酐>2 mg/dl亚组患者，甲强龙治疗组病死率较对照组显著增加(59%比29%)，且死亡患者与二次感染相关。目前对大剂量激素在脓毒症治疗中无益已达成一致意见。

3　脓毒症小剂量激素治疗的研究结果

关于脓毒症应用小剂量激素治疗改善预后尚无统一意见。自20世纪90年代后期，学者尝试对应激状态下给予生理剂量的GC进行相关研究(每天200～300 mg氢化可的松)。1995至1999年Annane等^[15]的临床多中心RCT研究联合氟氢可的松(50 μg，每天1次口服，治疗7 d)和2008年CORTICUS研究^[16]均显示，小剂量氢化可的松(50 mg/次，每6小时1次)治疗能更快逆转休克；但小剂量GC是否改善患者28 d存活率，两项研究结果存在较大异质性。2015年Venet等^[38]证实在严重烧伤合并脓毒性休克患者，应用小剂量GC治疗组(初始剂量50 mg，之后5 d连续输注200 mg/d，第6天100 mg，第7天50 mg)的去甲肾上腺素应用时间明显短于安慰剂组。2015年Volbeda等^[29]对35个随机对照研究的4 682例脓毒症患者进行荟萃分析，按照氢化可的松>500 mg/d和≤500 mg/d分为大剂量和小剂量GC治疗组，结果未发现任一GC治疗组能改善患者病死率。同期另一项系统分析纳入33项RCT研究，共计4 268例脓毒性休克患者，其中3项研究包含儿童。结果显示小剂量GC(<400 mg/d氢化可的松或等效物)治疗患者28 d病死率较安慰剂组明显降低(29.3%比31.8%)^[40]。2016年HYPRESS多中心研究应用小剂量GC治疗脓毒症患者(首剂50 mg氢化可的松静脉注射，之后24 h持续静脉输注200 mg/d连续5 d，100 mg/d连续2 d，50 mg/d连续2 d，最后25 mg/d连续2 d)，结果显示不伴休克的脓毒症患者应用小剂量GC临床无获益，且发生高血糖(90.9%比81.5%)、继发感染(21.5%比16.9%)、撤机失败(8.6%比8.5%)、肌无力(30.7%比23.8%)等并发症比例高于安慰剂组^[36]。随后的荟萃分析显示，在成人脓毒性休克患者，小剂量GC(<500 mg/d氢化可的松)可缩短休克纠正及机械通气时间，但不改善脓毒性休克患者短期(28～31 d)和远期(60 d～1年)病死率，且不良事件发生率增加；此外不同剂量(氢化可的松<200 mg/d，200～300 mg/d，或300～500 mg/d)与不同类型GC(氢化可的松、甲强龙、地塞米松、氢化可的松联合氟氢可的松)在患者短期病死率方面未见差异^[35]。

4　儿童脓毒症GC治疗研究结果

目前缺乏大样本的RCT研究来评估GC在儿童脓毒性休克中的作用，已有的研究结果相互矛盾。2011年Zimmerman和Williams^[41]对RESOLVE研究数据进行回顾性队列研究，共纳入18个国家104个儿科中心477例严重脓毒症儿童，与未用GC治疗组比较，接受小剂量GC治疗组没有改善患儿28 d病死率(15.1%比18.8%)。2013年发表的关于儿童休克患者应用GC治疗的荟萃分析，纳入的8篇文献中有7篇是在1996年之前发表的，且大部分有登革热休克背景(6/8)。结果显示GC组与安慰剂组病死率无差异^[30]。2017年El-Nawawy等^[37]对92例脓毒性休克儿童进行RCT研究，结果显示早期应用小剂量GC[氢化可的松50 mg/(m²·d)]可缩短休克逆转时间，且不增加病死率和重复感染率。2017年Menon等^[39]开展儿童脓毒性休克RCT研究，GC剂量为氢化可的松首次2 mg/kg，之后为1 mg/kg，每6小时1次，病情好转则减次，最多维持治疗7 d。最终49例被纳入随机分组，结果显示GC组和安慰剂组的血管加压素治疗时间、机械通气天数、PICU住院时间和PICU病死率均无差异。

5　小结

目前关于小剂量GC对脓毒症的治疗效果仍没有一致结论。对于不伴休克的脓毒症患者不主张应用GC，对于血流动力学不稳定患者可应用小剂量GC，可更快逆转休克及缩短机械通气时间，但低剂量、较长疗程(5～7 d)氢化可的松能否改善脓毒症患者预后仍存在争议。2016年《严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》^[42]指出，若不能达成血流动力学目标，可每日静脉输注氢化可的松200 mg。2017年《危重病相关皮质醇功能不全管理指南》^[43]建议脓毒性休克患者对液体复苏无反应及其使用中至高剂量血管加压药物时，建议使用长疗程小剂量的GC治疗(氢化可的松<400 mg/d，疗程≥3 d)。小剂量GC治疗能否降低脓毒症患者远期病死率还存在很多争议，替代治疗方案仍需进一步研究探索，为安全有效的GC剂量治疗提供可靠依据。

四、激素与脓毒症器官功能障碍(任宏)

1　脓毒症诱导的器官功能障碍的发病机制

脓毒症3.0版的定义更新为，因感染引起宿主反应失调，进而导致危及生命的器官功能障碍^[4]，因此器官功能障碍是脓毒症不可回避的重要组成部分，基于SOFA评分的诊断标准是基于6大脏器功能的评估^[1]，且单个器官功能障碍很少见，这是由于存在'器官-器官'的互相影响，一个器官的衰竭会导致另一器官的功能障碍。同时脓毒症器官功能障碍的许多机制对于所有器官都是相似的，包括血流动力学和细胞水平的改变，而这些改变是由于宿主对感染的反应而产生的多种介质所引发^[44]。

1.1　脓毒症的免疫应答

微生物及其产物引发宿主免疫应答，过度的炎症反应导致细胞损伤，并增加引发脏器功能障碍的风险。然而近年的研究提出许多脓毒症患者不仅没有出现免疫过度激活，反而出现了免疫抑制，也称脓毒症诱导的免疫麻痹，是与高病死率相关的免疫功能障碍^[45]。主要机制有：(1)固有免疫功能紊乱，包括吞噬作用受损、炎症细胞异常生成、免疫抑制因子及具有炎症和免疫抑制表型的髓样细胞的出现；(2)适应性免疫表现为免疫细胞功能及代谢障碍；(3)转录重编程介导促炎状态到免疫细胞活化减少的转变；(4)神经内分泌的参与，减少免疫细胞释放促炎介质。免疫麻痹与促炎反应可以同时发生，脓毒症相关死亡患者大多数存在免疫麻痹，现在越来越多的研究聚焦于免疫调节治疗。

1.2　循环衰竭与内皮细胞功能障碍

脓毒症患者出现循环衰竭，导致细胞氧代谢异常。循环衰竭的重要原因包括低血容量与血管张力降低，血管张力降低主要与一氧化氮和过氧亚硝酸盐水平增加有关^[46]。内皮在控制血流和血管张力以及参与免疫反应中起着重要作用，脓毒症中所有受影响的器官都普遍存在内皮功能改变，脓毒症相关的微血管功能障碍涉及多种机制^[47]，其中内皮功能障碍和糖萼的改变起着主要作用，可导致微血管血流的异质性，降低毛细血管密度和增加器官灌注的不均一性，使得器官即使在血供充分的情况下，仍可出现部分区域的组织缺氧和细胞的氧合异常。内皮细胞屏障破坏致通透性增加促进了水肿的形成，同时血管舒张、微血栓形成，最终导致器官功能障碍。

1.3　细胞水平的改变

1.3.1　细胞死亡途径

脓毒症可激活多种细胞死亡途径，包括坏死、凋亡、坏死性凋亡、NETosis、焦亡和自噬诱导细胞死亡^[48]。脓毒症引起的器官灌注不足可促进坏死，反之，坏死也可通过胞外释放'报警素'诸如高迁移率族蛋白B1来加剧局部炎症。

1.3.2　凋亡

细胞凋亡是导致脓毒症免疫抑制和多器官损伤的机制之一。同时微生物代谢产物以及机体调节因子会通过调控抗凋亡蛋白髓样细胞白血病-1抑制中性粒细胞凋亡，而中性粒细胞凋亡的延迟会通过中性粒细胞蓄积以及活性氧和蛋白酶的释放而促进远端组织损伤，诱发器官功能障碍。

1.3.3　线粒体功能障碍

脓毒症导致组织缺氧对氧化磷酸化的影响，一氧化氮和活性氧对线粒体呼吸的抑制作用，及其诱导的激素变化使得线粒体功能和线粒体蛋白编码基因下调等导致线粒体功能障碍，从而降低ATP的产生，增加活性氧的产生，增加细胞凋亡，并改变了线粒体的生物发生^[49]。

1.4　器官与器官间的相互作用

器官与器官之间的相互作用，也是脓毒症多器官功能障碍综合征(MODS)的重要机制。如急性肾损伤所致的液体超负荷，可影响心肺功能；毒素和代谢产物清除的减少，促进炎症反应，进而影响其他器官系统的功能；而肾脏造成其他脏器功能的改变，反过来又会影响肾脏本身。

2　激素在脓毒症器官功能障碍免疫调节治疗中的作用

脓毒症是MODS最常见的原因之一，多项研究表明，重症儿童(包括脓毒症)的器官功能障碍与死亡风险相关。以改善预后为目的，有许多潜在的措施来加强当前的重症照护，其中外源性类固醇的应用有潜在希望，但也必须仔细思考、严格评价和恰当应用^[50]。通常类固醇治疗脓毒症相关MODS的重点在于GC，但近年的动物和临床研究表明盐皮质激素和促性腺激素也可能具有潜在的治疗益处。

2.1　GC

皮质醇是GC的代表，具有减少促炎介质和增强抗炎介质的作用。根据体外动物和人体研究，预计皮质醇可以在脓毒性休克中很好地调节导致血流动力学不稳定的多种因素。但迄今为止，大多数已发表的研究数据表明，使用皮质醇治疗脓毒性休克，并没有改善患者的预后；也就是说，皮质醇可加速休克的逆转，减少血管活性药物的应用，因此可能降低器官功能障碍的风险，但并没有改善临床过程，也没有降低病死率，这可能与该药物的多重作用有关^[16,41,51]。已知一定剂量的皮质醇会改变基因组约25%的mRNA表达，其蛋白质分解代谢作用可导致弥漫性肌无力(包括膈肌)，其免疫抑制作用使得儿童在院内获得性感染的风险增加以及发生高血糖等，与包括MODS和死亡在内的多种不良预后有关。因此多项描述性研究表明，GC辅助治疗儿童脓毒症，既无益处也无潜在危害，也有研究表明，可能会带来益处或带来伤害^[52]。

2.2　盐皮质激素

醛固酮(aldosterone)是肾素-血管紧张素-醛固酮轴的最终产物，作为盐皮质激素，在与脓毒症相关的MODS中表现出多种有益的特性，包括钠离子重吸收、钾和氢离子排泄、胰岛素抵抗、血压升高、NF-κB活化及精氨酸加压素释放作用等。氟氢可的松是醛固酮的激动剂，Annane等^[20]的一项针对成人患者的多中心、双盲、随机临床研究结果表明，在脓毒性休克患者中，接受氢化可的松联合氟氢可的松治疗的患者，其90 d全因病死率低于接受安慰剂治疗的患者。基于氢化可的松在快速逆转休克方面的优势，以及醛固酮在血流动力学、炎症以及液体和电解质平衡方面的作用，可能在儿科ICU中具有临床意义。尽管氢化可的松也具有盐皮质激素活性，但醛固酮在维持血流动力学方面的作用可能比目前公认的要多。此外，醛固酮可能介导全身促炎反应，以平衡脓毒症广泛的全身抗炎活性，这种抗炎活性可被内源性和外源性皮质醇增强，这可能是调节免疫麻痹的一种方法。

2.3　促性腺激素(gonadocorticoids)

2.3.1　氧雄龙(oxandrolone)

在脓毒症中，蛋白质分解代谢是机体应激反应的重要特征，使骨骼肌释放氨基酸，以进行糖异生、合成急性期蛋白和扩大免疫系统组分。但过度的扩大和延长这种作用，可引起不良反应，如弥漫性的肌无力。目前已经提出了多种潜在的干预措施来抵消与长期危重疾病相关的蛋白质分解代谢，如合成类固醇。早期临床研究表明，生长激素和氧雄龙可促进热灼伤患者净正氮平衡，尤其是美国Shriner儿童医院的研究，已经确定了氧雄龙辅助治疗烧伤的生化和临床益处，但尚未在儿童脓毒症中研究类似的潜在疗效^[53]。

2.3.2　雌激素(estrogen)

包括脓毒症相关的MODS在内的多种危重疾病的描述性研究中，女性的生存优势值得关注。Zeng等^[54]在最新的一项研究中表明，雌激素调节的固有免疫抗体可以保护女性和新生儿免于因致病性大肠埃希菌血液感染而死亡。雌激素介导与呼吸有关的基因家族的调控，包括有氧糖酵解、呼吸效率、ATP的产生、钙负荷耐受性、抗氧化防御以及线粒体功能。如果将线粒体功能障碍和广泛的能量衰竭的概念视为与脓毒症相关的MODS的前体，那么雌激素激动剂疗法似乎值得进一步研究。

总之，类固醇的所有亚类在与脓毒症相关MODS的治疗方面均具有潜在的效用，但尚未在临床环境中进行充分的研究。

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

专家点评

刘春峰

脓毒症是感染引起的失调的机体反应导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒症研究领域的最大进展就是认识到除病原微生物直接造成的机体损害外，不恰当的机体反应(反应过度或不足)是导致器官损害的重要因素。因此，多年来人们一直在针对机体反应的各个环节进行研究，尽管到目前为止多数试图通过调节机体反应以改善脓毒症预后的结果都不尽如人意(如大剂量激素、抗肿瘤坏死因子、活化蛋白C等)，一方面说明机体反应网络的复杂性，另外一方面也说明我们离认识疾病的本质还有距离。糖皮质激素在脓毒症的应用同样是调节机体反应的一个方面，既是一种替代疗法，也有抗炎等其他作用的多重机制。目前脓毒症激素的应用存在很多争议，有肯定的证据，也有否定的证据，但能够逆转休克应该是普遍的共识，所以应用激素既要发挥激素潜在的益处，又要尽可能减少不良反应的发生，还要考虑到不同个体的异质性，考虑到哪些患者能够真正获益，哪些患者可能起到相反作用，这是我们今后要研究的重要课题。尤其是目前缺少儿童的循证医学证据，关于儿童脓毒症糖皮质激素应用多是成人研究结果的推论，儿童尤其需要今后更多的多中心研究来明确激素的作用。本文的作者都是目前儿科重症医学领域的青年骨干，他们分别从糖皮质激素在脓毒症使用的理论依据、使用时机、使用剂量等方面做了系统回顾，并通过大量循证研究文献展示了目前相关指南的依据，对今后指导儿科医师合理使用糖皮质激素有重要的指导价值，也对今后儿童多中心研究具有重要参考意义。

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