泽布替尼在中国获批！听百济神州科学家细说这款抗癌新药诞生往事！

▎药明康德内容团队报道

2019年11月15日，百济神州BTK抑制剂泽布替尼（zanubrutinib）在美国获批，实现了首个中国原创的抗癌新药在美国获批，且比预期时间提前了4个月。它是一次零的突破，是中国原创新药迈向全球的一个标志性事件，也无疑成为了中国创新药开发史上熠熠生辉的一页。随后，它又先后被纳入美国NCCN指南和中国CSCO指南，成为首个获得中美临床指南双重推荐的本土研发抗癌新药。

日前，这款新药正式在中国获批，来到了中国患者的身边。

从化合物筛选、临床前研究，再到临床研究，以及最终获批上市，泽布替尼的诞生用了7年多的时间。相比于新药研发平均10年的时间，泽布替尼的开发显得更加高效。但高效的背后则凝聚着包括科研人员在内的很多人的努力、智慧和心血。近日，药明康德内容团队独家访谈了来自百济神州的两位科学家：百济神州高级副总裁，化学研发负责人王志伟博士，以及百济神州高级副总裁，化学生产与控制部首席总监杜争鸣博士。他们均是泽布替尼研发过程中的亲历者和重要负责人。他们将在本文中分享开发这款新药过程中的一些点滴，并以他们的视角讲述这款药物为何能够脱颖而出，造福中国和全球的患者。

药明康德：这款药从2012年立项至今历时近8年，如果总结成功经验的话，您们认为最重要的三条是什么？

杜争鸣博士：一方面，百济神州选择了一个“准确”的靶点。实际上BTK在当时是一个比较有挑战性的靶点。当时全球领域已有在研产品走在前面，但尚未获批，临床上存在未尽的需求。尽管很多人认为成功率不高，但是我们坚持了王晓东院士一直坚持的观点：“follow the science”（注：王晓东院士为百济神州创始人、科学顾问委员会主席）。经过团队的深思熟虑，我们首先明确这是一个可行的靶点，并得到了进一步的概念验证（proof of concept）；其次是考虑如何优化BTK抑制剂，提高它的选择性与吸收性，从而减小潜在的副作用，并增大治疗窗口等。确定了就坚持往前走，“follow the science”最终证明了我们的选择是正确的。

二是快速高效推进。当时我们做了很多化合物，泽布替尼是百济神州团队做出的第3111个化合物，所以它的代号BGB-3111。我们通过对它的靶向选择性、有效性及安全性的一系列评估后，认为它有希望往前发展（developable candidate）。接下来，我们快速高效地进行了临床前研究包括毒理研究，处方筛选，杂质控制、工艺路线，晶型控制和相应的稳定性研究。基于扎实的临床前研究数据，我们于2014年5月首先在澳大利亚递交了临床试验申请。当年7月，第一批临床批次的BGB-3111胶囊生产问世，患者招募工作也在同一时段完成，并于8月份在澳大利亚完成首名患者给药，从立项到此时仅用了2年零1个月。之后，泽布替尼在中国和美国也陆续迈入临床开发。这个过程中，我们一直在与时间赛跑。

三是严格的质量控制和出色的临床数据。我们的产品开发策略就是面向全球，完全符合ICH指南是开发工作的基础。整个过程中，质量控制非常重要。有经验的团队都知道，只有这些工艺设计、关键参数、分析方法、杂质控制、工艺放大、工艺验证和稳定性研究都做到位，申报过程才会顺利。如果在申报过程中出现问题，来回的沟通就会花费更长的时间。正是由于我们一开始就对质量控制严格要求，准确和完整的CMC数据，以及在临床试验方面取得了出色的安全性和有效性数据，才使得我们的申报过程较为顺利。同时，合全药业作为原料药委托商业化生产企业具有完备的质量控制和GMP生产体系。FDA 8月受理泽布替尼R/R MCL（复发/难治性套细胞淋巴瘤）适应症的新药上市申请并授予优先审评资格，11月批准上市并销售。并且成为第一个由中国本土企业创制的抗癌新药在美国上市，实现零的突破。

药明康德：对于这款药物的成功开发，您作为研发过程中的负责人之一，能否分享下您最强烈的几点体会？

王志伟博士：对于一款药物的开发过程，团队经历了很多，各种各样的实验，以及各种各样的挑战，可能很难完美总结。我只说自己的几点体会：一是王晓东院士经常讲的那句话：要相信科学。只有打牢科学的基础，后续的开发才不会崩塌。在我们选择这个靶点的时候，全球还没有BTK抑制剂药物获批，有一款同类药物处于临床开发阶段。正是基于我们的科学和验证，我们才能够看准并坚持开发这个靶点。

二是要具备优秀的、有经验的、目标一致的团队。如果缺乏经验，摸索的过程就会更长。百济神州的研究团队、化学团队、临床团队、制剂团队等大家在这个过程中目标一致，劲儿往一处使，且一直保持紧迫感，努力用最短的时间把事情做好，最终使得这款药物的研发得以快速推进。

三是，“逢山开路，遇水搭桥”。我们不是“等、靠、要”，而是“没有条件要创造条件”。在项目进展中一旦遇到问题就快速找合适的人来解决，而不是停下来等待。比如，如果缺乏某一项专长就去找有经验的合作伙伴，比如药明康德子公司合全药业就是我们在原料药合成方面的合作伙伴。如果遇到难题就等下去，可能花的时间就不是7年了，或者更长。我们有紧迫感，有热情，而这源于我们的梦想和愿望。只要我们认准目标，就去实现它。不轻易放弃，坚持，是我们医药人的品质。

药明康德：全球领域新药临床开发成功率很低，您如何看待泽布替尼临床开发策略的成功之处？

杜争鸣博士：我们公司的临床开发团队在泽布替尼的临床研究过程中开展了大量的工作，且在持续进行中。这里我只简单谈一点自己的体会。首先，百济神州从一开始就践行全球化的临床开发策略，这样的策略对于泽布替尼的迅速获批，有着重要意义。也就是在临床设计上，除了中国，我们在美国、澳大利亚等国家和地区同步开展临床研究。从时间线来看，2014年8月，百济神州首先在澳大利亚启动了临床试验。随后两年，泽布替尼先后在在美国和中国进入临床。至2017年，全球关键临床研究正式启动。

其二，是在适应症的选择上。作为一款BTK抑制剂，与B细胞通路有关的癌症均是可以考虑的适应症方向。在泽布替尼之前，全球已经有BTK抑制剂药物开展了一些成功的探索，如何证明泽布替尼的独特优势，需要非常坚实的临床数据支撑。在这个过程中，我们公司的临床开发团队做了大量针对性的研究工作。现在泽布替尼正在全球开展的临床研究覆盖初治或难治性的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、滤泡性淋巴瘤等多种B细胞恶性血液肿瘤。在2019年，泽布替尼获FDA突破性疗法认定。这个认定进一步奠定了泽布替尼成为全球同类最佳（best-in-class）药物的可能。

其三，我们非常感谢中国与海外的众多临床医生与研究者的支持，泽布替尼成功的临床开发离不开他们的信任。正是他们对泽布替尼的信心，以及提供的很多协助，让这款药物的临床研究得以顺利开展，最终能够造福患者。

药明康德：作为百济神州的合作伙伴，药明康德子公司合全药业在泽布替尼开发过程中与贵公司有多年的合作。您如何看待CDMO合作伙伴在整个新药上市中的推动作用？

杜争鸣博士：自从中国出台药品上市许可持有人制度（MAH）这一政策后，给医药行业注入了很强的活力。CDMO行业在中国也得到快速发展，一些高质量的CDMO平台不仅汇聚了中国医药企业，还汇聚了全球的医药企业，极大促进了医药行业的快速发展。这些CDMO平台能够助力一些前沿的创新研发项目快速实现产业化，帮助药品研发企业把具有临床价值的新药快速带入市场，带到患者身边。

百济神州和合全药业从2012年就开始建立合作，双方从最初的技术交流和合作，到后来共同推进了一个个的项目。以泽布替尼为例，在最关键的临床化合物准备阶段，合全药业以丰富的经验为我们提供了原料药合成方面的服务，他们在工艺评估、杂质去除评估、关键参数评估等整个过程中做了很多工作。同时在优化操作，减少排放，绿色化学与安全控制等方面做出了杰出的贡献，顺利通过了FDA，欧洲QP和中国的核查。正是通过双方的高效合作，最终才能以更快的速度，把高质量、高价值的产品带给那些需要的患者。

王志伟博士：在我看来，成功开发一款新药不是某一个人、某一个部门、甚至一个公司可以单独完成的，离不开与整个研发生产链条上的相关方的携手合作。如果没有MAH制度的支持，如果没有CDMO平台的支持，如果没有临床医生的支持，我相信新药研发的进程不会很快。我们非常感谢包括药明康德在内的这些合作伙伴，他们都给予了我们极大的支持和帮助。

药明康德：在这款药物研发的过程中，最让您们感到紧迫或艰难的是哪个环节，能否分享一一些亲身经历的故事和体会？

王志伟博士：实际上，研发人员做研究的每一天，都可能遇到困难。这些困难讲出来可能不会那么闪亮，因为没有身在其中的人，是很难体会的。比如我们在做工艺放大反应时，就会对容器提出新要求，类似这样的问题看起来非常小，但只有把它解决了才能继续往前走。我想说的是，科学家并不比普通人聪明，在化学实验中，我们就是通过一次又一次的试验，最终得以解决问题。我们的体会是，做研究需要耐心。

另外很重要的一点是团队合作。在我看来，在泽布替尼研发的过程中，百济神州的生物团队就是我们化学团队的“眼睛”。举个例子，正是在团队紧密合作下，我们得以应用一类新型测试，极大地推进了这款新药的研发进程。比如，在筛选化合物的阶段，如果通过传统方法等待肿瘤在小鼠体内生长，这个过程非常耗时。考虑到BTK抑制剂需要和靶点共价结合，我们和生物团队使用了一种效率更高的抗体结合技术，通过这一技术可以直接分析有多少靶点尚未被化合物所占领。最终我们把通常需要耗时几个月的工作缩短到天——给小鼠喂食化合物后，等待4-8个小时，就可以抽血进行靶点占有率的检测。

在新型测试的协助下，我们快速缩小了筛选的范围。从最初合成的500多个化合物到选定最终候选分子，仅用了5个月时间。尽管这个方法不是全新的，但如何实现它是一个逐渐优化的过程。从这个角度来看，我们认为，解决具体问题的能力才是一个团队真正的能力。

药明康德：新药上市后，大家都很关心商业化相关的问题，请问百济神州对于泽布替尼上市后的“患者可及”有哪些计划？

王志伟博士：在商业化方面，我们也已经在做很多准备。同时，除了在中国和美国上市，我们的药政团队也会积极与其他国家或地区的监管部门沟通，争取将它带给世界上更多国家的患者，比如近期我们已经在以色列递交上市申请。我们的愿景始终不变，希望为全世界的癌症患者提供有效、可及且可负担的好药。

药明康德：能否请您谈谈对于百济神州10年后的愿景？

王志伟博士：今年正好是百济神州成立的十周年，我很高兴能亲历和见证这十年一路走来的很多故事，尤其是看到我们做出的泽布替尼真的实现了在中国和美国都获得批准，能够帮助世界上到更多的患者。百济神州与很多其他创新药公司不同的地方在于，我们的研发管线中既有大分子，又有小分子，靶点覆盖PD-1、BTK和PARP等非常前沿，且具有治疗前景的方向，并且我们是在全球进行布局与开发，希望未来将这些药物都陆续带到国际上。如今，我们已经有更多的自主研发的新药进入到了临床开发中。而在2019年，我们与安进（Amgen）建立合作，也进一步丰富了我们的产品组合。畅想未来，相信下一个十年中，百济神州会有更多新药、好药批准上市，造福更多患者。对于百济神州来说，这是一件很确定的事情。

杜争鸣博士：百济神州从创立至今10年的研发投入，现在已经进入了第一个收获期。我们的抗癌研发管线比较完整，注重差异化，且适应症覆盖面越来越宽，这样的管线会有长久的生命力。我们根植于中国，放眼全球，期待未来由百济神州研发的创新药产品能够全面开花。在生命科学领域，我认为未来很值得期待。相信不远的将来，会有更多来自中国生物制药公司的新药将在全球获批，速度会越来越快，数量也会越来越多。