非酒精性脂肪性肝炎的更名及其对临床研究的影响

欢迎参加2020中国NASH大会！

编者按：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是影响全球上亿人的一个重要健康问题，迄今为止尚无任何FDA批准的特效药物。令人振奋的是，2019年见证了NASH新药发现和开发方面的进步，FDA有望在2020年批准首个NASH新药。《药学进展》与中国NASH新药联盟、药时代携手合作，开辟NASH专栏，旨在汇聚行业专家智慧，报道NASH最新研究进展，探讨高效开发新药的战略战术，提升中国NASH新药研发的整体水平，以推动和加快NASH新药的研发上市，惠及中国及全球患者。

专家介绍：范建高

教授，上海新华医院消化内科主任，上海市肝病学会名誉主任委员，《实用肝脏病杂志》总编辑，中国医师协会脂肪性肝病专家委员会和肝病科普专业委员会主任委员，中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组名誉组长，中国医药生物技术协会慢病管理分会主任委员，国际动脉硬化学会中国分会理事，国际非酒精性脂肪性肝炎专家组成员。发表论文800余篇，其中以第一或通讯作者发表SCI论文100余篇，H 指数41。主持制定酒精性和非酒精性脂肪性肝病防治指南，参编多部国际脂肪肝诊疗指南。

  正文

非酒精性脂肪性肝炎的更名及其对临床研究的影响

范建高教授

（上海交通大学医学院附属新华医院消化内科）

[摘要]随着病毒性肝炎的有效防控，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及其严重类型非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成为终末期肝病越来越重要的原因。NASH的发病机制、临床特征和转归、无创诊断以及新药开发成为当前研究的重大课题。本期“非酒精性脂肪性肝炎的诊断与新药研发”专题特邀吉林大学第一医院牛俊奇教授、广州博济医药生物技术股份有限公司王建华博士、复旦大学基础医学院吴健教授、广州华银医学研究所有限公司郑松柏博士撰稿，分别从NASH发病机制、诊断方法以及药物开发的角度，详细阐述NASH的最新进展及发展方向。本文试探讨NAFLD异质性、疾病更名及新的诊断标准等因素对NASH临床研究和新药研发的影响。

1、非酒精性脂肪性肝病命名及更名背景

1980年Ludwig等率先提出NASH的概念，当时用于描述无过量饮酒等损肝因素个体所发生的酒精样脂肪性肝炎。1986年Schaffner等提出NAFLD的概念。然而，直到21世纪初临床医生才开始重视NAFLD/NASH的诊治。随着肥胖和代谢综合征的流行，NAFLD已累及全球1/4人口，并且起病渐趋低龄化。NAFLD患者中25% 为NASH，后者又有25%并发纤维化，2%的NAFLD最终发生肝硬化和肝细胞癌。NAFLD还与糖尿病、心血管疾病以及多种肝外恶性肿瘤的高发相关。NAFLD不但严重影响患者生活质量和预期寿命，还给其个人和家庭及医疗卫生系统造成巨大疾病负担。然而，2018年美国、中国以及亚太地区的新版指南对NAFLD的命名和排他性诊断标准未作出实质性修改。鉴于NAFLD/NASH的明确诊断需要排除过量饮酒以及其他一切可能的原因，诊断该病时需详细筛查并排除众多其他肝病，不但浪费时间和医疗资源，还会让医生和患者抓不住重点，大量肥胖和代谢紊乱相关脂肪肝患者因为并存其他肝病而被漏诊和延误有效治疗。这种先天缺陷的疾病定义和诊断标准严重影响到临床研究和新药研发。

NAFLD的临床表现和自然史反映了疾病驱动因素与肠道、肝脏、脂肪组织、骨骼肌、胰岛与大脑等系统之间复杂的相互作用。不同临床病理类型NAFLD患者的发病机制和共存疾病存在异质性，这是当前NAFLD无创诊断的准确性和药物研发的有效性难以提高的重要障碍。目前报道的NASH临床试验阳性药物的应答率大多为20%~40%，仅比安慰剂高10%~20%。只有基于NAFLD患者的个体差异和遗传背景，精确靶向这些疾病不同驱动因素的药物才能达到理想的疗效。然而，目前大多数新药临床试验的受试者招募都是基于NAFLD的肝脏组织学分级和分期，而不同致病原因的NAFLD患者可以呈现相同的肝脏组织学表型。缺乏对研究对象主要致病原因的剖析和考虑的临床试验设计可能是当前阳性药物临床疗效难以提高的重要原因。

2、非酒精性脂肪性肝病的新命名和新定义

为了更好地理解NAFLD的疾病本质及推动临床研究和新药研发，2018年欧洲肝病患者协会与欧盟委员会明确提出需要修改NAFLD的疾病命名。2019年澳大利亚悉尼大学Jacob George教授和美国弗吉尼亚联邦大学Arun Sanyal教授组织全球15个国家31名专家发表了NAFLD更名的国际专家共识，正式文件于2020年2月在线发表在Gastroenterology杂志。国际专家组一致同意对NAFLD和NASH进行更名，并认为NAFLD可以与其他肝病合并存在，72.4%的专家建议将NAFLD和NASH分别更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）和代谢相关脂肪性肝炎（MASH）。这个专家共识讨论了变更NAFLD命名的依据、论证了该病的高度异质性，以及新药研发和无创诊断的研究对策。

其后，Jacob George教授又与法国和英国专家（美国专家弃权）牵头全球22个国家30名专家就MAFLD新的定义发表国际专家共识，该共识现已在Journal of Hepatology杂志上发表。新的专家共识强调MAFLD的工作定义采用肯定性而非排他性诊断方法，肝活检组织学或影像学甚至血液生物标志物检查提示脂肪肝，同时合并超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍等任一条件时就可以诊断为MAFLD。规定满足“腹型肥胖、高血压、三酰甘油增高、高密度脂蛋白下降、血糖增高但无糖尿病、胰岛素抵抗指数增高、超敏C反应蛋白增高”等2项者为代谢功能障碍。新的专家共识取消了原先有无脂肪性肝炎的二分类法则，建议根据肝脏炎症活动度和纤维化程度进行MAFLD的严重程度评估和危险分层管理。专家共识还提出了MAFLD相关肝硬化的诊断标准以及其他原因相关脂肪肝的概念框架。为此，新的定义非常方便诊断MAFLD，而进一步的亚组分析更能捕获随访中肝组织学变化及其对病程的影响。MAFLD新定义的正式发布将有助于临床实践和科研，有助于国家医药卫生监管机构以及医药企业改进临床研究方案，并有望得到国际疾病分类系统和疾病相关组的认可。随着MAFLD新定义的普及，正在或将要进行的NAFLD/NASH临床试验的纳入标准和治疗终点可能会发生巨大变化。

3、非酒精性脂肪性肝病更名对临床试验招募病例的影响

众所周知，在真实世界临床实践中所采用的疾病诊断标准与临床试验研究对象的纳入标准不同。诊断标准通常是常规临床诊疗中使用的一组反映疾病特征的症状、体征和辅助检查的整合，旨在明确患病个体的疾病性质从而指导制定治疗和随访方案；而纳入标准则是为了解决某一特定临床问题而规定了某类主要属性的研究对象。诊断标准与纳入标准之间的差异取决于多种因素，包括研究设计或阳性药物作用机制的特性，但不一定取决于患者的临床病理特征。临床试验方案设计需要根据新药的作用机制确定合适的纳入与排除标准，并进一步根据研究对象的主要属性进行分层分析，从而提高阳性药物治疗效果。

MAFLD是一组疾病谱广泛和异质性很大的疾病，即使相同的肝脏组织学改变也有不同临床表型和转归。没有将疾病异质性考虑在内的传统的临床试验设计可能不是研究MAFLD这种复杂疾病的最佳选择。未来的临床试验设计应当先了解MAFLD 患者的临床特征（性别、激素状况、遗传易感性、代谢和微生物群特征以及并存疾病等）与治疗终点之间的关系，然后面向具有特定特征的患者设计个性化的临床试验方案，这样可能更容易开发安全有效的新药。我们应当考虑NAFLD因种族、地理区域以及生活方式不同带来的异质性，重要的临床试验应进行区域分层或在不同地理区域进行单独试验。为克服MAFLD异质性和获得最佳临床疗效，可能需要创新的临床试验设计和个性化的药物联合治疗。当前NASH临床试验受试者招募特别具有挑战性，制药公司常因研究对象招募困难而不得不推迟或缩减正在进行的临床试验。然而，临床研究的理念和试验设计的创新策略可以在不增加研究中心的情况下加快招募速度。近年来，国际上推荐一种总体协议，即在总体试验结构相同的情况下，通过研究不同的药物（1种或2种以上治疗方法，可能包括有直接竞争关系的药物）来解决多个问题（多于1种患者类型或疾病）。适应性试验设计也是一种不错的治疗选择。

新的命名根据肯定性诊断标准来定义MAFLD，排除了一些与代谢功能障碍无关的NAFLD患者，将使临床研究对象的同质性提高，从而更有可能取得阳性研究结果。流行病学调查发现，高达1/3的NAFLD患者有不同程度的饮酒史或合并嗜肝病毒慢性感染，而酒精性肝病与NAFLD的临床表现和病理特征相似，两者还常合并存在。为此，MAFLD新药研发在方案设计时必须考虑这些多种肝损伤因素并存的情况，从而避免临床研究成果不能有效用于真实的临床实践。抗病毒药物治疗慢性病毒性肝炎临床试验的成功经验值得借鉴，MAFLD新药研发可以根据研究目的决定是否将有饮酒史或已有病毒学应答的慢性病毒性肝炎患者作为研究对象。例如，在测试药物作用机制的试验中可能需要更严格的纳入标准，而针对肝脏炎症损伤和纤维化的新药研发则有可能无需排除这些复合病因脂肪肝患者。

4、非酒精性脂肪性肝病更名对临床试验研究终点的影响

当前NAFLD临床研究的热点和难点是NASH的诊断和新药研发。然而，至今肝活检组织学检查仍是临床确诊NASH的唯一方法，而与NAFLD患者肝病并发症和死亡密切相关的唯一组织学指标是肝纤维化而不是脂肪性肝炎。为此，新的命名不再强调区分MAFLD患者有无脂肪性肝炎，将来无创诊断MAFLD的重点需要聚焦肝纤维化、肝脏炎症损伤以及肝脂肪变程度的定量或半定量评估。一旦非侵入性检测手段可以准确评估肝病炎症活动度和肝纤维化程度，MAFLD的诊断就可以不再依靠肝活检组织学检查。有前景的新药研发无需将“NASH的改善而不加剧肝纤维化”作为治疗终点，因为肝脏炎症损伤程度的显著减轻可能比NAFLD活动性积分的下降和NASH的缓解更能反映肝纤维化的逆转，而不能显著改善肝纤维化的新药将来可能难以被批准用于MAFLD的常规治疗。

至今国内外都缺乏治疗NAFLD的有效药物，大多数治疗药物的Ⅱb期和Ⅲ期临床试验结果并未达到或仅勉强达到要求的肝脏组织学终点，主要原因包括当前对 NAFLD异质性缺乏理性认识以及所研发新药的治疗靶点仍不够精确。然而，即使应用针对肝脏损伤的不同靶点的药物联合治疗也未必能够提高药物治疗效果。鉴于 MAFLD是与肥胖、糖尿病、代谢功能障碍相关的慢性进行性肝损害，如果不能够同时改变生活方式和控制代谢紊乱，针对肝脏炎症损伤和纤维化的阳性药物治疗的效果很难突破50%的有效率。鉴于维生素E不能改善胰岛素抵抗甚至还增加脑出血风险、吡格列酮显著增加体质量、奥贝胆酸加剧血脂紊乱，这些药物不太可能成为治疗MAFLD的主流药物。从源头上干预MAFLD的效果绝对会事半功倍，并可以兼顾防治糖尿病和心血管疾病。理想的治疗MAFLD的药物除了能够逆转肝纤维化外，还要有代谢和心血管获益。鉴于MAFLD与其他慢性疾病经常合并存在，MAFLD的新药研发必须考虑与其他并存疾病用药的相互作用及其心脏和肾脏安全性等重要问题。减肥药、改善胰岛素抵抗和防治糖尿病但不增加体质量的药物、减少肝脏脂质沉积但不增加血脂紊乱的药物可能是有前景的治疗药物。就像治疗慢性病毒性肝炎主要用抗病毒药物抑制病毒复制或根除病毒那样，将来一旦成功研发安全有效的减肥药或减少肝脏脂肪沉积的药物，现有的以及即将批准的治疗NASH 和肝纤维化的药物就可能是多余的。为此，新药研发有风险，贵在神速、贵在治本、贵在多器官获益。